器官移植与“量身定制”

发布时间：12年12月25日

编译张文韬

在再生医学领域，有些设想目前仍处在科幻小说中所描述的那样。不过，本文介绍的瑞典卡罗林斯卡研究所的医生们已经开始尝试新的方法来制造器官――利用患者自体细胞，通过人工生物气管让人体自身完成大部分的工作。

在瑞典卡罗林斯卡研究所，小鼠心脏和肺部的活细胞被“洗掉”，显露出细胞外结构

　　安德马里亚姆·贝耶内（Andemariam Beyene）坐在医院的窗子旁，阳光照在他的脸上，北极圈低垂的阳光似乎昭示着他时日无多。

　　两年半之前，贝耶内正在冰岛攻读工程学课程。有一天医生在他的气管里发现了高尔夫球般大小的肿瘤，尽管贝耶内一度接受手术和放疗，但肿瘤仍然在生长。2011年春天，别无选择的贝耶内来到瑞典求医。他回忆说：“当时感觉离死亡不远了。我感到很难受，十分痛苦。”

重塑器官

　　不过，卡罗林斯卡研究所的保罗·马基亚里尼（Paolo Macchiarini）医生却有个大胆的想法――用塑料和贝耶内自身的细胞制作一条新的气管。植入这种“人工”器官在再生医学领域是史无前例的――再生医学经过几十年的发展，有望在实验室里制造出各种替换器官，诸如肝脏、肾脏、甚至心脏。

　　目前看来，这些设想还像是科幻小说。不过，诸如马基亚里尼这样的医生已经开始尝试新的方法来制造器官――利用身体的细胞，让人体自身完成大部分的工作。

　　马基亚里尼是一名外科医生，他领导的实验室在组织工程学领域处于领先地位。他的理论是：“人体是如此美妙，我相信，我们能够以最适当的方式加以利用。”

　　到目前为止，尽管研究人员只制造和移植了少数器官，并且这些器官都是中空的，功能较为简单，比如膀胱和气管等（类似2011年6月移植到贝耶内体内的那种）。不过，全世界的科学家都在研究此类的技术，希望能构建出更复杂的器官。例如，在美国北卡罗来纳州的维克森林大学，研究人员已经制造出了膀胱，目前他们正在致力于攻克肾脏、肝脏等器官再造难题。中国和荷兰的实验室也在合成血管方面做了很多工作。

　　这些新器官的效果与几十年前人工心脏的功能不同。尽管传统装置复杂精密，可以给等待器官移植的病人临时使用，但它们终究是机器。而组织工程学的目的就是再造人体器官，不只是简单模仿器官的功能，还要构建细胞、血管及神经，制造出有功能的生命体。马基亚里尼等医生甚至想得更远――利用身体自身的修复机制，重塑受损的器官。

　　随着研究人员对干细胞的深入了解，他们可以将这些基本的细胞转换为组织特化类型细胞，比如肝脏细胞或肺部细胞。同时，他们更多地在研究所谓的“支架”――这些化合物可以像水泥一样将细胞固定在适当的地方――而“支架”在细胞参与组织修复的过程中发挥了重要作用。

　　组织工程学家指出，尽管这些工作都是实验性的，而且花费昂贵，要制造出复杂的器官依然有很长的路要走。但是，他们对于这一技术的可行性越来越乐观。“27年来的研究让我越来越确信，这是可能的。”马萨诸塞州总医院组织工程和器官再造实验室主任约瑟夫·P·瓦坎蒂（Joseph P.Vacanti）如是说。

贝耶内（左图）的癌变气管被一个塑料气管取代，上面接种了他自己的干细胞。随着时间的推移，其内壁会生成特殊细胞。马基亚里尼（右图）是第一个进行这种手术的医生

　　贝耶内的再造气管其“支架”是由多孔纤维塑料制成，并接种上从骨髓里富集的干细胞，然后在生物反应器（一种形状像烤肉架的孵育器内放满营养液，气管在内旋转）里孵育一天半后植入贝耶内体内，以取代他的癌变气管。

　　这个方案是如此大胆，以至于马基亚里尼医生第一次提出时，贝耶内心怀疑虑。“我告诉他，我只想再活3年，然后死去，”贝耶内说，“我几乎拒绝手术。那种疗法以前只在猪身上试验过。但马基亚里尼医生最终说服了我。”

　　现在，手术已经过去了15个月，39岁的贝耶内体内已经没有肿瘤，可以正常呼吸。他回到了冰岛，和妻子及两个年幼的孩子生活在一起。他曾以为他永远不会知道一岁小儿子出生的消息。今年初，他来到斯德哥尔摩复诊，他的胸口上有一道长长的疤痕，只是说话时声音有些刺耳。前者是术后形成的，后者是放疗的后遗症。他的力量每天都在增加，现在甚至可以跑上一段路程。

　　贝耶内说：“一切都不错。生活变得更美好了。”

模仿天然

　　要制造器官，得先知道它们的天然性质。

　　在马基亚里尼的实验室，研究人员菲利普·琼格布拉思（Philipp Jungebluth）的实验台上有一套特殊装置：一个玻璃罐里放着刚解剖的小鼠的新鲜器官，一个心脏和一对肺叶，一根管道将它们与另一头装满类似去垢剂的液体容器连通。去垢剂流经器官的同时，带走了活细胞，器官逐渐变得苍白。3天之后，活细胞完全被清除，留下保存有基本器官形状的块状结构，闪闪发亮。这便是心脏和肺的天然支架，或者说是细胞外基质――这些由纤维蛋白、化合物形成的错综复杂的三维网络，使各种细胞处于适当的位置，帮助细胞间的通讯。

　　全世界的实验室现在都在支架的协助下开展研究。然而，有些情况下是使用自然支架本身来构建新器官，比如用作供体的肺，在清除细胞后再植入病人自身的细胞。有人可能会问：为什么非要在合成支架上制造器官？天然支架不是更好吗？

　　马基亚里尼和他的团队从2008年就开始尝试，并成功地用死者的气管为12个患者做了移植手术，现在这些患者中的大部分生活正常。因为供体的细胞被清除后，外来组织可能被受体排异的现象几乎消除了。但还有一些同样棘手的问题没有解决：供体的气管大小未必合适；必须清除供体自身细胞后再接种受体细胞；捐赠器官需经过规定程序，而且来源有限。

　　因此对贝耶内来说，选择塑料支架是明智的。显然，之前在天然气管上开展的工作都是有意义的。“我们从零开始，现在已经学会了很多，”马基亚里尼说，“没有过往的经验，我们不可能完成人工器官的移植。”

量身定制

　　作为制作人造气管的模板，伦敦大学的科学家们扫描了贝耶内的气管。尽管这块精致的聚合物是为他的胸腔量身定做的。

　　不过，它目前还是一块毫无生气的多孔塑料。要想形成一个有功能的器官，塑料上的微孔必须被细胞填满，最终能像组织一样发挥作用。这不是所有的细胞都能办到的事，马基亚里尼和他的团队从干细胞开始着手。

　　为了确保器官移植后不会被排异，同时避开使用胚胎干细胞而引起的伦理问题，所用的细胞必须来自贝耶内自身。干细胞取自贝耶内的骨髓，随后放在营养液中，最后用移液器将其滴附在支架上。这很像在烤火鸡时往其身上涂油脂一般。

在卡罗林斯卡研究所，伊莉娜·吉列维奇把小鼠的骨髓细胞平敷在塑料气管上。这块塑料在装满营养液的生物反应器中旋转，使细胞固定下来

　　人类干细胞是身体用于构建和自我修复系统的一部分。它像一张白纸，能够分化成特定组织器官（例如气管）的特化细胞。最近几年，科学家们在干细胞分化研究方面取得了显著进展。

　　卡罗林斯卡研究所希望借助干细胞刺激药物，使接种到气管处的骨髓干细胞能同时形成气管内外的各种细胞。然而，马基亚里尼认为，这一过程不会完全像计划中的那样。“我相信，我们放在生物反应器中的细胞两三天后都会死亡。”他说。但是，在它们死亡的同时，会释放化学物质信号，吸引或派遣更多的骨髓干细胞通过血液协助再生过程。

　　至少，马基亚里尼是这么认为的。“我们还远远没有理解这个过程，”他说，“远远没有。”

　　气管的重要功能之一是把肺里的细菌和空气中的颗粒排出，这些细菌和颗粒在体内会引起潜在的致命感染。正常气管上有能产生黏液包裹异物的细胞，通过咳嗽把黏液排出。

　　因此，针对组织工程化气管的一项测试，是检测是否含有上述特殊的细胞。在马基亚里尼的早期工作中，他直接将受体鼻腔里的细胞移植到捐献的气管中。而在贝耶内的手术中，马基亚里尼用干细胞分化出很多不同类型的细胞，形成气管内壁。

　　手后5个月，即去年11月，医生发现贝耶内的气管里长出了部分特化细胞。在最近的一次复诊中，马基亚里尼注意到气管内壁依然在生长，而且没有感染迹象。马基亚里尼说：“贝耶内也可以正常地咳嗽。”

　　如果细胞能够存活，就意味着气管在再生过程中不但产生了特化细胞，而且形成了复杂的毛细血管网络。所有组织都需要这样的网络，使细胞得到氧气和营养。但如何形成血管网络（或者是确保长出），是组织工程面临的一项巨大挑战。

　　“从一开始，我们就认为，主要障碍是血液供应。”瓦坎蒂医生指出。他的实验室曾长期从事组织工程肝脏的研究。有一个办法可以确定贝耶内的气管是否长出了血管网络。那就是在后续检查中，故意弄破贝耶内的气管。

　　“如果会出血，那就是活的。”马基亚里尼说。

　　果然，贝耶内的气管出血了。

仍在探索

　　贝耶内希望有一天他能回到祖国厄立特里亚，成为一名地热工程师。目前他还得呆在冰岛，这里离斯德哥尔摩很近，便于定期复诊。

　　由于贝耶内的替代气管只含有他的细胞，因此他不必服用药物来抑制免疫系统的排异反应。但与其他外来材料一样，合成支架会导致身体产生疤痕组织，这需要定期去除。尽管这不算什么问题，但贝耶内还是不知道他能否回到祖国，或又将是什么时候，“他们说‘一切都很顺利，你再也不用担心了。’”

　　“没有人知道。这是此类手术的第一例。”