复杂疾病的产生是多种分离的遗传变异和环境因素相互作用的结果。遗传变异的产生原因是突变，而它在群体中的频率变化，则主要地决定于随机遗传漂变和来自环境的自然选择。人类的进化和迁徙历程，总是伴随着在不断变化的外界环境选择下的适应，而这种选择与适应，已深刻地影响着人类基因组结构的多态性。对疾病的遗传分析，不仅需要从横向的空间上分析不同群体或个体的遗传变异对疾病谱和易感性的影响，而且需要在纵向的进化史中，把环境暴露相关疾病的自然史和人类的分子适应性进化结合起来，考察人类起源迁移的群体历史中，动态变化的环境风险因素对环境反应相关基因的达尔文自然选择。

 

　　我们所暴露的外界环境可以简单地分为物理因素（温度、湿度、日照、射线和电磁等）、生物因素（细菌、病毒、真菌等微生物）和化学因素（环境致癌物、烟草、酒精、杀虫剂、重金属、药物等）三大类。与组成生物机体的蛋白质、核酸和糖等生物大分子相比，外源化合物分子量小、水溶性低、脂溶性高，易于被细胞质膜吸收，在体内可产生特定生物化学效应（如药物的药效、毒物的毒性和致癌物的致癌作用等）。无论这些物质在体内起到何种生物效应，人体（包括其他生命体）为了维持自身的化学内稳态，已进化具备了外源化合物代谢处置系统来应对化学环境暴露的影响。外源化合物的体内过程包括吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和外排（Excretion）。其中肝脏药物代谢酶系介导的生物转化，对药物的ADME行为至关重要，在代谢动力学上亲脂性外源物经生物转化后增强亲水性从而容易排出体外，在效应动力学上大多数药物或毒物经生物转化后活性降低或解毒。广泛意义上的外源化合物代谢包括主要由细胞色素CYP450介导的Ⅰ相氧化反应、Ⅱ相功能基团结合反应，通过氧化和基团结合，活性降低、极性和水溶性增强而易于排出体外，一些外源化合物的生物转化产物，还经由ABC(ATP Binding Cassettee transporter)转运体等介导的Ⅲ相主动运输过程而最终转运清除出体外。药物的ADME行为决定了其暴露于作用靶器官组织的有效浓度，从而直接影响着药物的反应性（药物的疗效、毒性作用和不良反应）。

 

　　临床治疗学上存在的一个普遍现象是药物反应性的种群与个体差异，其主要原因是包括生物转化酶和转运体等药物代谢系统基因的功能多态性。随着半个世纪以来药物遗传学的发展，大量的药物代谢酶基因的功能变异被发现。而从达尔文进化医学的角度，一个很有趣的基础性问题便是：维持药物代谢系统基因功能变异并使其呈现显著的人群分化（等位基因频率群体间差异）的进化动力学是怎样的？

 

　　对外源化合物短时间内高强度暴露的两个极端现象的关注，会给我们探讨此问题提供线索。其一为昆虫对杀虫剂的耐受：人类发明杀虫剂以来的半个多世纪里，随着多种杀虫剂的使用，发现抗药性果蝇的种类也随之显著增加，其原因为抗药性相关的单一个特定CYP450解毒酶等位基因，因为受到强烈正选择而在种群中得以快速扩散（Science 2002）。其二为肿瘤化疗的多药耐药：肿瘤细胞在化疗药物诱导后，可高表达CYP450解毒酶和ABC转运体等多药耐药相关蛋白，降低药物活性并将其主动运输到胞外，从而降低细胞对化疗药攻击的暴露与杀伤。提示CYP450代谢酶和ABC转运体最可能是机体（果蝇、肿瘤细胞）在外源化合物暴露下分子适应的物质载体。CYP450和ABC转运体都是成员非常之多的超家族，其中的CYP3A基因簇（包括CYP3A4，CYP3A5，CYP3A7和CYP3A43四个基因和CYP3AP1与CYP3AP2两个假基因）和ABCB1基因，在外源化合物代谢处置中起着最广泛的重要作用，它们在肝、肾、小肠等外源化合物较高暴露的器官组织表达，介导了接近半数临床用药的Ⅰ相氧化和Ⅲ相转运外排。口服药物或食物源致癌物在小肠吸收后，部分地可由肠上皮细胞ABCB1转运体的药泵作用而重新外排至肠腔而排泄掉，逃过此防御的外源化合物经门静脉进入肝脏，在这一最大的代谢器官由P450等代谢酶进行生物转化而失活或解毒并经胆汁而外排，逃过这二道防线的药物，才进入血液循环并最终到达全身各部的靶器官组织并产生效应。因此CYP3A氧化酶和ABCB1转运体构成了机体对外源化合物暴露攻击进行化学防御的两道重要防线，是研究药物代谢进化的最高优先度的候选基因。

 

　　我们对CYP3A基因簇（Environ Health Perspect 2009）和ABCB1基因（Pharmacogenet Genomics 2007）进行了比较与进化遗传药理学研究。通过在非洲黑人、欧洲白人和中国人三个群体对这些基因的外显子和调控区序列进行基于重测序的多态性发掘，我们刻画了它们的序列变异特征与自然选择模式及其在各群体间的差异，发现CYP3A基因簇和ABCB1基因的连锁不平衡模式与单倍型结构在非洲人群与其他人群存在显著差异，CYP3A43在中国人群中、CYP3A4和CYP3A5在欧洲白人以及CYP3A7在非洲人群中受到适应性的正选择，而假基因CYP3AP1和CYP3AP2在进化上为中性；ABCB1基因编码区和启动子区的多个常见SNPs在中国人群和欧洲白人存在正选择。这些受正选择多态位点的生物学功能，部分地在文献中已明确鉴定。如CYP3A5基因内含子区的SNP产生的CYP3A5*3多态可导致CYP3A5 mRNA异常剪接，从而使得CYP3A5不表达或低表达；ABCB1基因第26外显子的C3435T同义SNP，影响翻译效率和蛋白构象以及对底物的转运效能。这些功能变异，在大量的遗传药理学研究中被报道与许多药物的代谢表型与反应性相关。

 

　　作为外源化合物代谢系统的最重要两个成员，CYP3A氧化酶和ABCB1转运体具有如下非常有趣的共性特征：（1）相近的基因组座位：都位于第7号染色体相邻区带；（2）相似的组织表达谱：它们在肝、肾、肠道等高表达；（3）相同的转录表达机制：作为外源化合物传感分子和转录因子，核受体PXR介导了ABCB1在小肠上皮细胞经药物诱导后的表达，也介导了CYP3A氧化酶在肝脏的诱导表达；（4）高度交叉的底物、抑制剂和诱导剂：许多药物可激活PXR从而诱导CYP3A和ABCB1的表达，并被它们氧化或转运，而有些抑制性药物，则能同时抑制CYP3A和ABCB1的活性和功能，从而逆转肿瘤多药耐药表型和有利于化疗；（5）相同的达尔文正选择：如我们所报道的，CYP3A基因簇和ABCB1基因在人群中经历了正选择和适应性协同进化。因此，CYP3A氧化酶和ABCB1转运体构成了研究外源化合物代谢系统的基因组织、调控、功能与进化的理想模型，其序列变异反映了机体化学防御机制的适应性进化，并可能与肿瘤等环境暴露相关疾病的易感性关联。

 

　　运用比较生物学和达尔文医学的思想，我们可进一步提出假设：作为肿瘤细胞，这些多药耐药基因高表达是它们对化疗药物攻击的分子适应和快速进化；而类比到人类个体和群体，CPY3A和ABCB1基因的序列变异和自然选择模式，则可能反映了人类在进化历程中对外界化学环境的分子适应，并且其中经历了达尔文正选择的功能变异，对现代人群的化学环境暴露相关肿瘤（如肺癌和肝癌）的发生、和化疗毒副反应，可能会起到化学防御的保护作用。

 

　　以烟草致癌物暴露与肺癌、黄曲霉素暴露与肝癌为模型，通过病例对照的遗传流行病学研究，我们探讨了致癌物代谢转运基因多态性与肿瘤易感性的关联，发现烟草特异致癌物NNK（４-甲基亚硝胺）的Ⅰ相氧化酶基因CYP2A13（Cancer Res 2003）和Ⅲ相转运体基因ABCB1（Cancer 2009）的功能变异对肺癌发生有保护作用；黄曲霉素代谢酶基因CYP1A2受正选择的功能多态位点与肝癌易感性降低关联（Pharmacogenet Genomics 2006）。作为对本命题假设的进一步检验，我们目前在基于大样本量的非小细胞肺癌铂类一线药物化疗的遗传药理学队列研究，来探讨介导这些化疗药物代谢和转运的相关基因其受正选择的功能变异，是否对肿瘤病人的化疗毒副反应也有保护作用，这将是对肿瘤化疗进化遗传药理学和进化转化医学的创新性有益尝试。

 

　　外源化合物代谢系统的达尔文正选择，还包括已有文献报道的Ⅰ相氧化酶中的CYP1A2、酒精代谢酶系ADH和ALDH2、单胺氧化酶MAOA、黄素单加氧酶FMO3，Ⅱ相结合酶中的乙酰转移酶NAT2、尿嘧啶葡糖醛酸转移酶UGT2B17，Ⅲ相转运体ABCC1和ABCC11等。而在其它类环境反应相关基因的自然选择方面，也多有报道。如在生物因素反应相关基因方面，与HIV-1侵袭及AIDS病程相关的趋化因子受体CCR5，与史前人类嗜人现象流行有关的朊蛋白基因PRNP，与疟疾保护性相关的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶G6PD；如在物理因素反应相关基因方面，与色素生成与肤色相关的许多基因在抵御日照紫外线暴露方面起着重要作用而在特定人群中经历了正选择。这些发现，初步揭示了在进化的时空历程中，动态变化的环境暴露对人类的选择以及环境反应相关基因的适应性进化，也提示了这种选择与进化对环境暴露相关疾病表型和药物反应性的生物学功能意义。

 

　　随着过去几年来以全基因组关联研究为代表的复杂疾病分析方法的快速发展，许多复杂疾病和药物反应性易感基因得以规模化发掘。另一方面，高通量低成本的新型测序和分型基因组学技术的广泛使用，也产生了大规模的群体遗传多态性数据，使得在基因组水平分析世界人群的时空特定的自然选择事件成为可能。这两方面的进展，正在把流行病学家、基因组学、生物信息学、医学遗传学和进化遗传学等交叉领域的研究者汇聚在一起，将深刻地影响和推动着达尔文医学的古老命题在后基因组学时代获得崭新的内涵和生机。