武氏秋涛(中间)与埃尔朗根大学医院几位医生的合照。在这些医生的帮助下,她成为首位接受嵌合抗原受体T细胞疗法的红斑狼疮患者。从左到右的医生依次为格哈德克伦克、格奥尔格·谢特、安德烈亚斯·麦肯森和迪米特里奥斯·穆贾卡 科斯
2020年秋季的一天,在德国埃尔朗根大学医院二楼的一间宽敞的办公室里,风湿病学家兼免疫学家格奥尔格 · 谢特(Georg Schett)力劝三位医生尝试新方法。其中一位医生是血液学/肿瘤学科主任安德烈亚斯 · 麦肯森(Andreas Mackensen),他掌握着谢特一直想尝试的一种疗法:开创性基因工程细胞疗法。该疗法此前仅用于癌症患者,而谢特看到了它更大的潜力。
医生们在麦肯森办公室的圆形会议桌旁坐下。谢特开口道:“我有一个病人。”接着他讲述起武氏秋涛(Vu-Thi Thu-Thao,音译)的故事。年仅20岁的武氏秋涛曾是一名嘻哈舞者和体操运动员,却已被红斑狼疮(一种自身免疫性疾病)折磨了四年。她的关节疼痛难忍,肺部、心脏和肾脏也受到损害。她感觉呼吸困难,整个胸部都受疼痛侵袭。
谢特为患者设计的治疗方案是嵌合抗原受体T细胞疗法,也就是我们常听到的CAR-T疗法。该疗法涉及分离出患者的T细胞(免疫系统的哨兵,负责攻击入侵者),并在实验室中对其进行基因工程改造,以摧毁已经癌变的B细胞。B细胞在许多自身免疫性疾病中也扮演着关键角色。谢特曾看过一项2019年的研究:该研究描述了患狼疮的小鼠接受CAR-T治疗后恢复健康的过程。他想知道此疗法能否拯救像武氏秋涛这样的病人。
“我说:‘我们为什么不现在就做这事儿?’”谢特回忆道。办公室里的几人坐在一扇大窗户旁,望向埃尔朗根的CAR-T项目转化研究大楼。麦肯森与同事,包括血液学家兼肿瘤学家迪米特里奥斯 · 穆贾卡科斯(Dimitrios Mougiakakos) 和风湿病学家格哈德 · 克伦克(Gerhard Krōnke),权衡着谢特的提议。
麦肯森就是其中一位心存忧虑的人。他曾用CAR-T疗法治疗了很多癌症患者,甚至在校园内建立了设施以生产用于临床试验的细胞。但他知道,CAR-T疗法并非对所有人有效,而且可能有风险。这些工程细胞有时会令免疫系统进入危险的过度运转状态,或引起可能严重到让患者几天都说不了话的脑毒性。有些患者甚至因此丧命。对于那些面临死亡威胁而又别无选择的癌症患者来说,这样的风险是可以接受的。但红斑狼疮患者则不然,即使是最严重的病例,其生命逐渐枯萎的过程——虽然确实很折磨人——也要慢很多。此外,狼疮患者体内已经有那些在攻击身体组织的T细胞了,再多注入一些这样的细胞,会让情况变好还是变糟?
在与武氏秋涛见面并近距离目睹她遭受的痛苦后,麦肯森决定试一试此疗法。“她还那么年轻。我看她已经别无选择了。”他批准了一项计划——使用医院细胞处理中心生产的CAR-T对武氏秋涛展开治疗。
“这是一次大胆实验。”美国宾夕法尼亚大学的血液学家兼肿瘤学家戴维 · 波特(David Porter)说道。早在2010年,波特与同事就用CAR-T疗法治疗了三名患白血病的男性,并目睹工程细胞消融了数磅肿瘤(1磅约为0.454千克)。他清楚记得医生团队在治疗早期阶段经历的情绪过山车。
麦肯森团队也要走波特等人曾走过的路。他们对武氏秋涛进行了与癌症患者一样的治疗。首先是三天的化疗,旨在杀死她的免疫细胞,为新的T细胞腾出空间;这些T细胞在距离她的病房很近的实验室里经过了基因工程改造,随后被重新注入体内。一个星期以来,麦肯森几乎没怎么睡觉,“我每隔一个小时就给病房打电话”询问她的情况。
但这名年轻女患者只出现过轻微副作用——发烧和疲劳——而且症状都消失了。治疗结束三年半后,她不再服用任何红斑狼疮药物。现在,她成了一名医学生。谢特说:“她就像你在街上遇到的普通人一样,身体非常健康。”
2021年8月,《新英格兰医学杂志》(NEJM)报道了武氏秋涛的故事。之后,埃尔朗根大学医院的医生又以同种方式治疗了第二名患者,再后来是第三名……逐渐地,他们开始以此治疗其他自身免疫性疾病。到目前为止,他们已经分享了通过该大学同情用药计划治疗的20名患者的结果;另有20多人也接受了CAR-T疗法,其中大部分参与的是埃尔朗根方面于2023年启动的临床试验。谢特表示,所有患者都对治疗有反应,而且副作用很小,只有一名患肌肉损伤性肌炎的患者复发了。
德国经验引发该领域的巨大震动。狼疮之所以被选定为CAR-T疗法的目标(现已成为研究重点),部分原因是动物实验的成功。许多自身免疫性疾病,包括多发性硬化症(MS)、硬皮病(也称系统性硬化症)、类风湿性关节炎和重症肌无力,其共通点在于B细胞。在美国,数千万人患有自身免疫性疾病。现阶段的治疗方法,包括免疫抑制药物,可以稳定病情,但难以帮助到每一名患者,而且有些人会因药物副作用而变得虚弱。
眼下,数百万美元的资金流向全球各地的CAR-T试验。其中一些试验由诺华等制药巨头运行,另一些则由较晚进入该行业的生物技术公司主导。值得一提的是,美国食品药品管理局(FDA)批准的首个CAR-T癌症疗法就来自诺华。医生们正仔细筛查患者病历,寻找最佳试验候选者——那些最有可能从工程改造T细胞中获益而又最不可能因此受伤害的人。他们非常小心地防备患者可能遭遇的并发症——无论是已经熟悉的还是意料之外的类型——因为自身免疫性疾病的生物学原理仍不明确。
哥伦比亚大学皮肤科医生艾米 · 佩恩(Aimee Payne)表示,该领域正经历“兴趣的爆发式增长”。佩恩于2016年发表了最早的CAR-T小鼠研究之一,并在2017年与他人共同创立专攻CAR-T疗法的生物技术公司Cabaletta Bio。斯坦福大学的神经免疫学家杰弗里 · 邓恩(Jeffrey Dunn)同样对此充满热情,他围绕CAR-T进行了MS试验,并于2024年7月治愈了第一名患者。他表示,对于部分患者来说,CAR-T似乎是一种“颠覆范式的疗法”。
武氏秋涛接受神奇治疗三年后,大洋彼岸宾夕法尼亚大学的风湿病学家金伯莉 · 德夸特罗(Kimberly DeQuattro)和肾病学家盖娅 · 科波克(Gaia Coppock)因对治疗年轻狼疮患者的热情而成为好友。她们关注的一些病人患有常见的肾脏并发症,即狼疮性肾炎,这种病可能需要透析和肾移植。狼疮就是这样一种自身免疫性疾病。据说,其名字源于13世纪的一位医生,他将该病的典型症状,即鼻子和脸颊上出现的皮疹,比作狼咬的结果。狼疮通常攻击年轻人,会侵袭关节、大脑、心脏和肺部,是“一生都无法摆脱的负担”。
2024年8月末的一天,德夸特罗和科波克在检查室内与几名患者交谈。其中一名患者已对冬天产生恐惧,因为寒冷空气会使血管收缩,导致剧烈疼痛。另一名患者肾脏状况稳定,但心脏功能不稳定。第三名患者的健康状况不佳,而医生们对此无能为力。德夸特罗很烦恼:“我感到非常无助。”
考虑到她面临的挑战,这是可以理解的。狼疮会让免疫细胞错乱狂舞,至于它“施法”的步骤,人类仍不得而知。科学家当前只知道:狼疮与许多自身免疫性疾病一样,能令B细胞过度活跃并释放自身抗体,这些抗体蛋白会攻击健康组织或招募T细胞来干脏活儿。
20多年前,科学家学会用单克隆抗体(实验室制备的大型蛋白质)来针对那些搞破坏的B细胞——单克隆抗体能结合并摧毁B细胞。此疗法具有变革性。加州大学旧金山分校的神经学家布鲁斯 · 克里(Bruce Cree)永远不会忘记2002年首次给一名MS患者进行抗B细胞治疗的情景。这名女患者饱受MS折磨,曾在重症监护室待了几个月,四肢瘫痪,甚至没有呼吸机就无法呼吸。绝望之下,克里尝试了单克隆抗体利妥昔单抗。当时此药仅被批准用于治疗B细胞淋巴瘤。
据克里回忆,大约两周后,她开始耸动肩膀,又过了一周,她出院了,然后大约两个月后,“她借助助行器走进了我的诊所,我简直不敢相信”。
随后的临床试验证明,利妥昔单抗对治疗MS有效。抗B细胞单克隆抗体目前已成为治疗这种神经系统疾病以及其他自身免疫性疾病的主要手段。但部分MS患者即便接受单克隆抗体治疗,病情仍会恶化。而针对长期以来被认为是B细胞疾病的红斑狼疮,一些单克隆抗体在试验中失败了。
为什么会有失败的情况?一种理论认为,单克隆抗体通常靶向B细胞表面蛋白质CD20,CD20在细胞成熟过程中表达,而非细胞形成阶段或生命后期(这个阶段的B细胞会分化为可产生大量抗体的浆细胞),因此并非每个B细胞都会被药物摧毁。另一种理论认为,搞破坏的B细胞一般存在于血液以外的组织中,而单克隆抗体往往传播不到这些地方。加州埃默里维尔的生物技术公司Kyverna Therapeutics(简称Kyverna)的免疫学家兼研发总裁多米尼克 · 博里(Dominic Borie)指出:“或许,很多单克隆抗体缺少的就是活力,即进入不同组织的能力。”眼下该公司正开展针对自身免疫性疾病的CAR-T试验。
细胞对抗细胞
CAR-T疗法已获批用于治疗某些血癌,并在针对自身免疫性疾病的早期试验中带来惊喜。这种疗法以消灭一整类免疫细胞为目标,其前景令人期待,但潜在风险也不容小觑。
CAR-T的作用范围似乎更广。麦肯森表示,这些工程细胞似乎“能更好地迁移至组织中”。它们通常瞄准蛋白质CD19,B细胞在很长阶段里(从“诞生”到“度过中年”)都能表达此蛋白。
麦肯森和谢特认为,这些差异,尤其是工程细胞的迁移能力,有助于解释他们团队于2024年2月份在NEJM上报告的惊人结果。该论文描述了15名患狼疮、硬皮病或肌炎的病人接受CAR-T治疗4至29个月后的情况。没有人因治疗而变得病情严重;8名狼疮患者全都得到完全缓解;其他人仍显示轻微症状,但都已停止免疫抑制剂治疗,且未出现病情反复。
罗彻斯特大学的风湿病学家约翰 · 鲁尼(John Looney)说道:“这不是偶然事件,也不是安慰剂效应。它是真管用。”大概同一时间,Kyverna公司通过首次公开募股筹资3.67亿美元——比最初预期的多出好几千万。
当德夸特罗和科波克在诊所忙前忙后时,她们也在为Kyverna方面涉及狼疮性肾炎的CAR-T试验(宾夕法尼亚大学也参与其中)招募患者。招募工作难度不小。当前许多试验都在寻找“恰到好处的患者”,用博里的话说就是,病情不是太严重,但也没得到良好控制,患者仍可耐受治疗并取得疗效。
密歇根大学的骨髓移植专家莫娜丽莎 · 戈什(Monalisa Ghosh)表示,哪些自身免疫性疾病患者应当参加CAR-T试验是各地“正在进行的讨论”。她最近启动了一项关于硬皮病的试验,该病会导致结缔组织(包括内脏内壁)收紧。戈什说道:“全美各地的人都给我们打电话,表示感兴趣。”但大约一半人不符合条件;当然,试验也无法接收所有符合条件的报名者。
与其他几项狼疮试验一样,Kyverna公司只接受肾脏受损严重但又没严重到需要透析的患者。有人担心,即使CAR-T疗法平息了免疫系统的狂乱,肾脏遭受重创的患者可能也无法康复。但目前的疗效常常是刚好可以将尿液中的蛋白质这一关键指标推至试验的纳入门槛以下——即使患者病情仍非常严重。
一年多以前,宾夕法尼亚大学的医生确定了他们的第一个试验对象:20岁的坦纳 · 斯维本(Tanner Sviben)。他住在两小时车程外的哈里斯堡,在14岁时确诊狼疮,多年来一直接受各种治疗,试图控制病情。
斯维本的父亲曾询问狼疮治疗的未来前景。一位医生介绍了此前接受CAR-T治疗的德国患者的情况。斯维本回忆称,第一次听说宾夕法尼亚大学的试验时,他很紧张,因为疗法很新,但一想到有望减少药物使用甚至不再用药的诱人前景,他就感觉好多了。
宾夕法尼亚大学的医生金伯莉·德夸特罗(左)和盖娅·科波克(右)一边努力应对治疗狼疮的日常挑战,一边寻找CAR-T疗法试验的参与者
到2024年1月提供CAR-T治疗所需的自体细胞时,斯维本手臂上的静脉因多年抽血和输液几乎萎陷,因此医生只能通过颈部静脉来采集细胞。斯维本在近3周的住院期内接受了经基因改造的工程细胞。其间,他被安置于一间配有大屏幕电视的私人病房里。他玩电子游戏,同时也紧跟大学课程,包括为一门课程写一篇关于CAR-T疗法的演讲稿,以及为另一门课程写一篇关于他的一名护士的论文。
医疗团队在焦虑中关注着患者的情况。从接受CAR-T疗法的第一名患者开始,医生最大的恐惧就是病人可能产生灾难性反应。在最初的癌症临床试验中,某些患者接受CAR-T输注几天后出现高烧、血压骤降和呼吸困难等症状。这些症状可能迅速发展为类似感染性休克的全面器官衰竭。医生了解到,当工程细胞检测到需要破坏的B细胞时,它们会释放可能引起强烈免疫反应的化学物质——该效应被称作细胞因子释放综合征。CAR-T疗法有时也会影响大脑,在极端情况下可能导致癫痫、昏迷甚至死亡。
随着时间的推移,肿瘤学家学会了用药物控制各种副作用,但CAR-T疗法的风险让许多致力于治疗自身免疫性疾病的人产生了警惕。正式治疗前的化疗也有导致不孕不育的风险。戈什说道:“我认为在肿瘤学领域,我们倾向于冒更多风险,因为收益更高。我们比风湿病学更能承担风险。”
截至目前,接受CAR-T治疗的患者仅有几十例,其中有一例报告了严重的神经系统反应,不过被成功治愈。尚无关于自身免疫性疾病患者发生严重细胞因子释放综合征的报道,原因可能是,相较于会导致B细胞疯狂增殖的血癌,狼疮或硬皮病患者的B细胞数量要少得多。由于可供寻找和摧毁的B细胞较少,激活的T细胞及其释放的细胞因子也就更少。与此同时,某些自身免疫性疾病,如MS和狼疮,有时会影响大脑,医生、企业和监管机构担心这些患者可能因CAR-T治疗而面临更高的神经系统并发症风险。因此,目前CAR-T试验会排除大多数神经精神性狼疮(累及中枢神经系统)患者。为数不多的针对MS的试验正在高度谨慎中往前推进。
宾夕法尼亚大学医学院的风湿病科主任彼得 · 默克尔(Peter Merkel)表示:“这些实验前景光明,但我们不想伤害到任何人。”他与波特共同领导了另一项针对多种自身免疫性疾病的CAR-T试验。默克尔同时也是Kyverna公司科学顾问委员会成员。
德国团队继续谨慎地开辟道路。他们以同情用药的方式治疗一些不符合埃尔朗根试验要求的患者,包括患狼疮或硬皮病的儿童,以及受神经精神性狼疮困扰的成年人。谢特说道:“企业总是前怕狼后怕虎,但我们有处理这些病例的学术自由。”该团队尚未公布相关结果(虽然有一篇论文正在发表中),但谢特表示所有患者都状况良好。CAR-T疗法的并发症仍然是可控且暂时性的。
对斯维本来说,输注CAR-T的副作用虽令人不适(高烧和发冷使他的住院时间长于预期),却也可以忍受。如今,8个多月过去了,他的症状有了很大改善,他也在慢慢停用接受细胞疗法前服用的药物。此外,他已重拾运动习惯,晚上还在一家餐厅做起了服务员。
斯维本表示:“如果我在14岁时就告诉自己,这就是我20岁时的处境,症状可以得到控制,且不影响生活,那么我会接受这个诊断。”
斯维本的医生们尽可能谨慎地看待CAR-T疗法的前景——尤其考虑到他们对狼疮似懂非懂的恼人现实。科波克说:“我们不知是何原因引发狼疮,也不断尝试操纵B细胞,但都失败了……”德夸特罗接过话茬:“狼疮不仅仅关乎B细胞。”
关于CAR-T疗法的工作原理,仍有许多需要探究之处。对于首批患者来说,该疗法平均只剿杀了几个月的B细胞,当然,其效果通常持续更久。这与癌症病例大大不同,经CAR-T疗法治疗后,其癌症细胞一般需要数年才会重新出现,甚至可能永不复发。B细胞的迅速重现最初令麦肯森恐慌并猜测“狼疮会复发”,但事实并非如此。大量研究表明,新诞生的B细胞不像它们的毒性祖先那般产生自身抗体。“这看起来真像是一次重置。”麦肯森说道。
这种重置会是永久性的吗?在血癌领域,随着时间的推移,早期的惊人结果逐渐被更可衡量的结果所取代。当前CAR-T仍是一种能救命的癌症疗法,美国市场上的6种产品可以证明它的力量。然而,尽管CAR-T帮助超过80%患急性白血病的受治者进入缓解期,但其中一半人在一年内复发了;针对淋巴瘤,该疗法实现的缓解率在50%到70%之间,当然,复发情况也不少见。
在自身免疫性疾病患者中,显然存在复发的可能性。谢特在2024年6月于维也纳举办的风湿病学会议上报告称,一名肌炎患者在接受CAR-T治疗16个月后复发;第二次CAR-T输注也未能缓解她的病情。(谢特是Kyverna和Cabaletta Bio科学顾问委员会的成员。)会上,Kyverna团队也发布报告称,一名狼疮患者在治疗5个月后复发,此消息导致该公司股价下跌。不过令人鼓舞的是,最早接受其CAR-T疗法治疗的30名自身免疫性疾病患者——根据不同情况、接受不同剂量的细胞治疗——均呈现B细胞被除尽的状态。当然,目前仍难以确定其中许多人能否长期摆脱免疫抑制药物。
与此同时,随着CAR-T疗法扩展至不同类型患者、不同医疗中心以及不同治疗方案,有人怀疑最初德国方面取得的成功能否被复制。Cabaletta Bio公司首席医疗官戴维 · 张(David Chang)表示,埃尔朗根的同情用药计划“确实是在挑选最理想的患者”。他补充道:“我们的目标是想实现‘无药缓解’,不过即使略低于这个目标,即患者只需极低剂量用药就能感到状态良好,仍然可以说是巨大胜利。”
一个摆在眼前的问题是:如果CAR-T疗法真的具有变革性,未来会发生什么?在美国,每年几乎有20万人确诊血癌,而自身免疫性疾病患者的数量比之多出百倍有余(尽管对于很多人来说,现阶段的疗法能够帮助控制住病情)。就目前而言,CAR-T仍是一种个性化疗法,主要由学术型的医疗中心提供,面向的也只是一小部分血癌患者。每一批工程细胞的制备都要求无菌环境,以供经过基因改造的细胞进行扩增,之后是可能耗时数周的质量控制测试。受治者一般要在肿瘤科住院约10天,而细胞疗法专家很紧缺。
戈什表示:“我参与了密歇根大学里的每一项细胞疗法试验,面对过每一名患者。”在她看来,随着CAR-T扩展到自身免疫性疾病试验,原有的疗法模式不可持续。为了应对这种压力,宾夕法尼亚大学正在探索针对自身免疫性疾病的CAR-T治疗可否在门诊环境下开展。多年来,人们一直在努力开发“现成”的CAR-T产品——无需为每名患者定制个性化细胞。2024年9月,《细胞》(Cell)杂志刊载新论文,介绍了三名患严重自身免疫性疾病的参与者接受“现成”细胞治疗后病情得到缓解的情况。但这些细胞尚未经过大规模测试。
另一方面,Kyverna公司正在考虑可否通过标准的献血程序收集T细胞,而舍弃那耗时数小时的血液过滤过程。此外,他们也希望通过其他方法降低成本,因为当前针对癌症的细胞治疗费用可能高达数十万美元,这对患自身免疫性疾病的人来说显然难以接受。
科波克试着脚踏实地地活在当下,提醒自己治疗还有很长的路要走。她说:“我有很多希望,但这可能是没有根据的。”当她和德夸特罗努力照顾那些症状突然发作的患者时,她理解患者的绝望。科波克说:“他们想尝试一些比现有疗法更好的疗法,希望借此摆脱疾病这个沉重的负担。”
资料来源 Science
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本文作者詹妮弗·库津-弗兰克尔(Jennifer Couzin-Frankel)是《科学》(Science)杂志的记者,其报道主要涉及生物医药及相关研究。