灵感有时会在你意想不到的地方突然出现。日本京都大学山中伸弥(Shinya Yamanaka)博士的“里程碑”式的干细胞研究灵感就来自于其朋友的生殖诊所里。

 

　　大约8年前，山中伸弥访问生殖诊所时，他还是药理学的助理教授，正在进行胚胎干细胞的研究。应朋友之邀，他透过显微镜观察了该诊所储藏的一个胚胎。就是这一瞥，改变了他的科学生涯。

 

　　“当我看到胚胎时，我突然意识到这个胚胎和我的女儿们也仅仅存在极微小的差异而已。”作为两个孩子的父亲，现任京都大学集成细胞材料科学学院教授、45岁的山中伸弥如是说，“我想我们不能再为了自己的研究而不断地毁坏胚胎，必须找到其他的替代办法。”

 

　　功夫不负有心人。经过数年的潜心研究，山中伸弥终于找到一种替代方法———将成人皮肤细胞诱导为类胚胎干细胞，而不再直接从胚胎中获取干细胞。2007年11月20日，山中伸弥和另一个研究小组———美国威斯康星大学汤姆森实验室分别向世人公布了这一研究成果(两者采用的技术路线几乎一致，前者的皮肤细胞取自成年女性脸部，后者取自一位新生婴儿的阴茎包皮)。

 

日本科学家山中伸弥成功地将成人皮肤细胞诱导为类胚胎干细胞

 

　　山中伸弥这项在小鼠身上展示的技术具有开创性意义，为其他科学家应用人体组织诱导干细胞研究做出了贡献，也为围绕在干细胞研究上棘手的伦理问题提供了一种可能的解决途径，而这一伦理问题恰恰制约了干细胞研究的发展。因为干细胞具有各向分化的能力(主要出现在新生的胚胎中)，有望在目前无法治愈的疾病诸如为患者培育替换组织等新医疗方法的研究提供帮助。然而用于治疗性的胚胎干细胞的研究仍在一些国家遭到了反对。直到目前，这些细胞只能从胚胎中获得。

 

　　由于山中伸弥在小鼠实验中取得的卓有成效的成果，他被人们认为是第一个对体细胞进行重组以使其具有类干细胞行为的科学家———其技术路线的关键点就是把主导调控的4个基因添加到皮肤细胞的染色体中，通过调节其他基因的开启或关闭以改变细胞的行为学特征。

 

　　这一发现被该领域同行称为“里程碑”的同时，也受到了美国的欢迎。此前，美国联邦政府拒绝对许多干细胞研究项目的资助。而在它的发源地之一的日本，这一发现也受到了高度关注———有可能标志着这个国度成为科学研究中心的日子就要到来。近几十年来，日本一直试图在改变其应用科学强大而基础科学薄弱的形象。

 

　　“这是第一次具有全球重要意义的、与医学相关的研究完全在日本进行，”位于神户的RIKEN发育生物学研究中心的丹羽仁志(Hitoshi Niwa)博士说，“之前从来没有人想到过这样来制造干细胞，这是一个全新的研究方向。”

 

　　山中伸弥在大学里被誉为有创新思想的“怪人”，能够开创出自己的道路对他来说也是水到渠成的。身材高挑的山中伸弥长着一张充满孩子气的脸，穿着随意，给人是一种学生的感觉;讲话时常常加进一些玩笑，而这些玩笑具有明显的美国味，这在日本的学术界并不常见。山中伸弥爱好体育，经常可以见到他在学校的游泳馆里畅游或者沿着河边慢跑。

 

　　工作时，山中伸弥每天投入的时间为12-16小时，他自己也承认是个工作狂。大家都知道他常常拒绝和同事们一块进午餐，而选择自己吃，这样他可以抓紧时间继续工作。他对工作的要求严格得近于苛刻，但对他这个由25人组成的研究团队却表现得很有人情味。

 

山中一天的大部分时间是在办公室或实验室中渡过的

 

　　山中伸弥的成功使他瞬间成了名人，不过他似乎还没有完全适应。自从公布他的发现以来，新闻媒体一直持续不断地在京都大学实验室和办公室对他进行采访。在接受采访时，他有时表现出了近于不耐烦的神情，对媒体过分地关注已经感到厌倦，因为这影响到了他的工作，使他无法专注于自己的研究。

 

　　当问及他成功的原因时，山中伸弥说是这源自于他乐于冒险的精神。实际上按照日本的标准，他的职业是非正统的。尽管很多日本科学家的整个职业生涯都“定格”在缜密的理论范畴内;而山中伸弥的专业生命却开始于医学院，当时他的理想是成为一位整形外科医生。

 

　　他说他当时对整形外科的兴趣源于他的成长经历。他在西部城市大阪长大，由于橄榄球比赛和柔道比赛造成的骨折，使他不得不经常去看医生。久而久之，他对医学就产生了兴趣。但最后他选择了研究而没有从事医疗，是因为他喜欢前者的自由，不论是进行冒险还是随着自己的奇想做事———而这些都是在为病人治病时无法做到的。

 

　　“我喜欢研究的自由，”他说，“即使做科学失败了，我知道我仍能够生存。因为我有医师执照，这就是我的保险策略。”

 

　　京都大学的同行认为，山中伸弥的最大成就不仅仅在于基因重组技术的成功，还在于他在制造干细胞的速度上取得了突破———最初在小鼠中，后来在人体中。挑战之一是从数百个候选基因中找出哪些基因适合成人体细胞的基因重组。山中伸弥说他用一种很不科学的方法:根据自己的知识进行了“猜测”。

 

　　山中伸弥说在他挑选24个最有希望的基因时，不仅依靠自己的直觉，还参考了其他科学家发表的研究结果。在后来的实验室研究中，他发现在这24个基因中，确实包含了能够将成人体细胞重组诱导成干细胞的4个基因。“在筛选最初的24个基因时，几乎就像买彩票一样，”山中伸弥回忆说，“我真是太幸运了，就像买彩票中了奖似的。”

 

　　另一个挑战是，如何将小鼠细胞中发现的这项基因重组技术应用到人体细胞上。在以后的数个月，山中伸弥的实验一直遭受挫折，他甚至一度对最初选定的24个基因产生了动摇，重新进行了思考。“是不是人类细胞和小鼠细胞需要不同的调控基因进行组合?”在进行实验的同时他作了细微地调整，比方说变换细胞生长的凝胶样培养液。正是这一细微的调整产生了作用，最终使他通过对上述4个基因的重组促使人类皮肤细胞的转化。“如果你在6月的时候问我，”他说，“我可能也会告诉你说这4个相同的基因在人类细胞上可能没用。”

 

2007年6月, 山中领衔的研究小组和美国其他两个研究小组先后宣布, 用实验小鼠的普通皮肤细胞制成了具有胚胎干细胞功能的细胞

 

　　尽管这项发现具有突破性意义，但也并非没有缺点，如新产生的干细胞可能会使基因产生变异，引发肿瘤等副作用。虽然这一风险在一般干细胞研究中都会出现，但由于山中伸弥应用了一个已知的可能引起肿瘤的基因，使得这一风险升高。但作为基础研究的一种方式，干细胞治疗研究也存在为这一风险的降低带来了希望。

 

　　自公布山中伸弥的发现以来，他已经在降低患肿瘤风险方面迈进了一步。在2007年11月30日出版的《自然·生物技术》杂志中，他宣称即便不用致肿瘤基因，仍能实现对细胞的基因重组，可降低肿瘤的发病风险。

 

　　他说目前存在的最大问题在于实验过程中，他用了逆转录酶病毒把基因插进了细胞的染色体中，而逆转录酶病毒是一种可引起细胞基因突变的病毒，从而引发肿瘤。山中伸弥说，他的下一个研究目标是在不应用逆转录酶病毒的情况下实现基因重组。

 

　　为了在制造新型、强效药物的实验研究中应用到干细胞，山中伸弥说，他希望他的学校能够和私人公司建立商业合作关系。只要细胞仅在培养皿里应用，而不移植到人体中，目前存在的患肿瘤风险并不会成为问题。“我希望能够找到使干细胞尽快得到应用的途径。”他如是说。

 

　　大学时期，作为学生的山中伸弥在尸体解剖和研究酒精中毒时，他发现自己喜爱上了实验室的工作。医学院毕业后，他并没有选择去做执业医生，而去了大阪城市大学攻读博士学位。

 

　　山中伸弥对基因研究工作的兴趣始于有一天他偶尔读到一篇基因工程小鼠(也称为基因敲除小鼠)的论文。他回忆说，当时他被基因替代这一崭新概念所吸引。在他看来，这项技术比他当时正在学习的常规药物能提供更精确的治疗。而学习遗传学和基因工程最好的地方就是美国，但他在美国既没有朋友也没有熟人。

 

　　于是他从《自然》杂志和其他期刊上摘录下一些大学的联系方式和地址，前后发出了30封左右的求学信件。结果回复者寥寥，加州大学旧金山分校是其中之一，其在1993年向他提供了博士后职位。

 

　　1996年，山中伸弥带着一批基因敲除小鼠从加州大学旧金山分校回到了大阪城市大学。但是作为药理系的助理教授，他几乎得不到什么资助，仅仅在一个公开实验室里有个职位。“由于没有人理解我，也得不到支持，当时我的情绪很低落，我考虑过辞职———”他说。

 

　　1999年，山中伸弥的职业生涯迎来了转折，他受聘于其他大学，特别是在2004年，京都大学聘用了他，并分配给他一个实验室和更多的经费。差不多就是在这个时候，他拜访了朋友的生殖诊所。这次访问使他深受感触，让他开始思考束缚干细胞研究的伦理问题，因为不仅是美国，日本教育部也对胚胎的应用有严格的限制。

 

　　实际上，在日本这种限制是非常严格的，实验室里不能用人类胚胎。相对的，在美国加州大学山中伸弥还接触过人类胚胎，他曾经在那里主持过一个两人小实验室。他说他本人从未处理过真正的胚胎细胞，这个实验室也仅仅是为了证实基因重组的成体细胞是否变成了真正的干细胞。“现在已经没有办法应用人类胚胎了，”他说“不过我的目标是避免使用胚胎。”