在医学诊断中，基因组测序技术或许最终不负众望，能够精确地确定基因突变位点，这是治疗个人病例的关键所在。在过去的十年里，这一领域曾是基因组学的热点，但这些突破却并不在对那些具有复杂基因起源疾病的DNA分析上。尽管许多从事基因组研究的科学家将注意力转到单个基因缺陷引起的罕见遗传病上，然而它们的病因仍是一个谜。

 

　　出现这种变化的部分原因，是人们对全基因组关联分析(GWAS)研究结果产生了失望――不必测出整个基因组序列，GWAS只需检测数千个患同一种疾病的人的DNA变体。然而，现在随着测序费用的下降，全基因组序列可以很快地提供个人的详细信息，科学家们只需为少数几个病人测序，就可以确定引发罕见疾病的突变位点。

 

　　“几年前，人们利用家族基因图谱的方法确定病源基因的范围，”华盛顿大学基因组测序中心主任伊莱恩·马迪斯（Elaine Mardis）表示，“一晃12年过去了，你发现除了清晰度和速度提高外，情况似乎又回到了从前。”

 

　　这种变化在今年9月中旬于纽约冷泉港举行的第二次“个人基因组”会议上被提及。在去年的会议中，詹姆斯·沃森（James Watson）的基因组――那时被完整测序的4个个人基因组之一――成为了大家关注的焦点。一年过去后，如今约有50个个人基因组信息被公开或被使用，贝勒医学院人类基因组测序中心主任理查德·吉布斯(Richard Gibbs)估计，这其中有很多基因组属于有医疗需要的匿名病人。

 

　　第一个个人基因组来自癌症病人，然而科学家目前正在将注意力转向不太知名的疾病上。吉布斯报告说，在与贝勒医学院的詹姆斯·卢普斯基(James Lupski)合作中，他们完成了一个家庭患家族性神经疾病（患这种病的病人常伴随肌无力和疼痛）的成员的基因组测序工作，即在单个基因中发现了缺陷，可以用来解释这个家庭遭遇的情况。

 

　　吉布斯实验室的一名学生马修·班布里奇(Matthew Bainbridge)报告说，通过检测两位患同种疾病的远房亲戚的外显子组序列（即全部可编码蛋白质的基因序列），找到了一种可以用来解释身体协调紊乱遗传病的基因缺陷。华盛顿大学的杰·辛德(Jay Shendure)则报告用一种检测单个外显子序列的方法，找到了可能是米勒综合症(Miller syndrome)病因的源基因，患这种病的人表现为头部和面部畸形。

 

　　同时，耶鲁大学的理查德·利夫顿（Richard Lifton）也报告了一个令人震惊的基因组测序帮助病人的例子。一名医生让利夫顿诊断一名看似像患了肾病的婴儿，他的研究团队测定了这名婴儿和他的一些家庭成员的外显子组序列后，在一个基因中发现了一个被命名为”SLC26A3”的遗传变体，这是引起这位婴儿患上先天性氯化物腹泻的原因，是一种可治疗的病症。利夫顿提醒报告这起病例的医生，这名婴儿每小时都会腹泻一次。

 

　　大会也听取了生物企业家休·雷霍夫(Hugh Rienhoff)的报告。这位来自加州的父亲为找到他的女儿所患的一种未被确诊的遗传病的病因，测定了她女儿、妻子以及他本人的转录组序列，结果找到了一串可以解释自己女儿几种独特并发症状的突变基因。

 

　　雷霍夫认为，类似他这样的研究，已经迈出了弄清楚更复杂疾病病因的第一步。“首先，让我们弄明白那些100%由遗传引起的疾病，再去探究那些不全是遗传原因引起的疾病。”他指出，孟德尔遗传病约有3000种之多，这些疾病是由单基因缺陷引起的，尽管它们的遗传机理目前是个未知数。“这是古老的新生事物，而罕见的事物往往有着其共同的特点。”

 

　　“问题是我们怎样去弄清普通疾病的构成，”吉布斯表示，“3～4年前是因为GWAS研究，但现在我认为我们是通过弄清很多孟德尔遗传病来达到目标。”

 

　　莱斯利·比希克(Leslie Biesecker)目前在位于马里兰州贝塞斯达市的美国人类基因组研究所负责ClinSeq研究计划，这项研究共涉及725名病人，研究人员测定了251个基因序列，其中2个基因发生突变时能引起家族性高胆固醇血症(FH)，患上这种病的病人体内胆固醇含量偏高。比希克在7位患高胆固醇病人体内FH基因中发现了突变，即使部分病人还未被诊断患有FH。比希克估计，这些病人中约有75～100个家庭成员患有未被确诊的FH，他正试图联系上这些人。

 

　　费用仍旧是测序技术推广的绊脚石，所以与会的科学家们对一份由全基因组学公司所做的报告很感兴趣，这份报告称，个人全基因组测序费用明年将降至5000美元。受西雅图系统生物研究所之托，这家公司报价20000美元，已经为一家4口人进行了测序，包括两个患未被确诊病症的小孩。

 

　　系统生物研究所的创始人李·霍德（Lee Hood），是全基因组学公司科学顾问委员会成员。该所的研究人员李·罗玟(Lee Rowen)表示，对全基因组公司提供的数据进行分析后，已得到了可能导致两个小孩遗传病的3个候选基因，“对他们所提供的数据，我们感到很高兴。”

 

　　然而罗玟估计，平均每兆DNA可能会存在10～20个误差，在每个基因组中则会出现数以万计的误差。研究团队正在对这些错误进行重新测序，试图更精确地确定误差率。

 

　　这使很多听众不满。“如果你不得不花更多的钱去弄明白它有没有出错，那么，花20000美元测序的基因组有什么用？”马迪斯说。

 

　　当然，基因测序领域的一些竞争者希望，最终将测序费用减少到数百美元。届时，基因组学累累果实――彻底弄清普通疾病的病因――得以实现的时刻已现端倪。至于现在，人们至少已收获了第一枚果实。