免疫接种常被看作是药物研发领域最伟大的成就之一。然而，它起作用的原理却一直未被完全阐明。例如，人类发明的效果最好的疫苗之一――用来预防黄热病的YF-17D，一次接种就可以提供长达数十年的保护，迄今其作用机理仍真相不明。巴里·普乐德兰（Bali Pulendran）是埃默里大学的一名免疫学家，对此他评论说：“我们知道它有效，但我们不知道它为何有效。”

 

　　这个秘密可以一直追溯到黄热病的起源。YF-17D疫苗是20世纪早期由马克斯·泰累尔（Max Theiler）发明，他因此在1951年荣获了诺贝尔生理或医学奖。泰累尔所用的方法与18世纪爱德华·詹纳（Edward Jenner）发明天花疫苗的方法几乎如出一辙。普乐德兰说：“疫苗的开发就是一个不停地试验和犯错的过程，我们其实并不完全清楚疫苗产生免疫力的基本原理。”

 

　　传统的疫苗研发方式包括确认病原体，杀死或降低其活性（例如通过加热或放射的方式），然后将灭活或减毒后的病毒或细菌注射到动物或人体内，从而触发免疫反应――这一系列活动称为“分离、灭活和注射”。此外还存在一些更复杂的方法，例如利用基因重组产生只具免疫原性的蛋白，而不是灭活整个病毒。但是当面对复杂的病原体时，这些传统的疫苗研发方式可能会难如人意。

 

　　“针对几种难以治愈的疾病研发疫苗的尝试，例如艾滋病、疟疾、结核、登革热等，大部分都失败了。”佛罗里达州疫苗与基因疗法研究所的首席科学官拉菲克·皮埃尔·塞卡利（Rafick-Pierre Sékaly）和他的同事莉迪雅·陶德曼（ydia Trautmann）说。这些失败引发了对新的、更广泛和更理性的研发方式的需求。

 

　　艾滋病、结核和疟疾等疾病的病理包括对免疫系统的侵害和破坏。阿兰·阿德雷姆（Alan Aderem）是西雅图生物医学组织的主席，他同时也是一名免疫学家。该组织致力于感染性疾病的研究。阿德雷姆说：“除非能更深入地了解人体免疫系统运作的方式，否则我们将很难开发出针对这三种疾病的疫苗。”阿德雷姆正在开展一项称为系统生物学的研究，他和其他许多研究者都相信，这将显著改善疫苗研发的方式。

 

　　系统生物学通常被简单描述为高通量计算和生物学研究之间的联姻，它可以通过对海量数据进行筛选，从而发现基因、蛋白或其他因素相互作用时出现的我们不曾预料的特性。其目标是在不必提前了解单一变量或过程的前提下，研究同时发生的、多种生物交互作用所构成的动态网络。系统生物学展示了处理持续增长的生物学信息的巨大潜力。系统生物学的拥趸们希望这将有助于研究人员发现那些隐蔽而复杂的交互作用，从而更深入地揭示免疫反应原理，并找到新的候选疫苗。

 

　　2005年，普乐德兰和他的同事们取得了第一个重大的疫苗学研究成果，他们利用系统生物学的方法解开了黄热病疫苗的谜题。首先，他们用YF-17D疫苗对人体进行了注射；然后，他们在不同时间收集了疫苗注射者的血样，并将其基因活动与免疫反应进行了对比。通过分析，获得了一个包括100个左右基因的信号网络，研究人员发现了5个关键的蛋白（toll样受体，是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLR是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、粘膜等时，TLR可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答），它们能触发非特异性免疫行为。普乐德兰说：“这首次显示了疫苗可以通过触发先天免疫系统的受体来调控其反应。”后续的研究使研究人员能够预测抗体和T细胞对疫苗的反应，以及疫苗的作用效果。

 

　　“这些方法可以让你获得新的洞察力。”最近，普乐德兰对黄热病疫苗生物学反应的研究揭示了对疫苗作用原理的重要发现。研究证明，GCN2基因――该基因会在某种氨基酸匮乏时发生表达――同时会促进T细胞反应（包括CD8细胞或杀伤性T细胞），这是黄热病疫苗起作用的关键因素。“我们未曾预料到GCN2基因会与免疫反应产生联系，”普乐德兰说，“这是系统生物学方法能够获得意外发现的典型案例。”

 

　　普乐德兰对黄热病疫苗的研究被广泛看作是系统生物学方法的成功例证。2009年，美国国立卫生研究院（NIH）耗资1亿美元建立了人类免疫学计划联盟，致力于将系统生物学应用于人类免疫学的广泛问题研究。但普乐德兰的研究大体上仍是对已被证明有效疫苗的描述性研究。因此，这项工作仅提供了间接的证据，即系统生物学能够预测一种新型疫苗是否有效。而我们在改善疫苗研发方面所最需要的就是预测性的发现。

 

　　阿德雷姆曾就YF-17D疫苗与普乐德兰进行过一些合作，他说这些发现支持了他的观点，即系统生物学能够为解码免疫学的“黑匣子”提供最有希望的方法。“发疯的临床症状之一就是一遍又一遍做同一件事情，却希望看到不同的结果。”他说，对于疫苗研发，“我们需要一条崭新的途径”。

 

　　阿德雷姆、普乐德兰和其他学者认为，我们正在跨入免疫生物基因组学研究的新时期――更理性、更系统的免疫学研究和疫苗研发方式。然而，全球范围内只有十几家研究机构正在将这种方式应用于疫苗研发。

 

　　直到最近，该领域仍然受困于研究经费的缺乏和其他科学家的质疑，认为它是未经证明和自找麻烦的行为。来自诺贝尔奖得主、生物学家西德尼·布伦纳（Sydney Brenner）的批评首当其冲――他认为这是“大数据妄想”带来的贻害。布伦纳多次抨击了系统生物学家们的反还原论方法，他认为这是在缺少明确假设或理论指导的前提下，盲目收集生物学数据的行为。他说：“我们渴求的是知识，但不是被淹没在数据的海洋里。今天的生物学研究大多是低输入、高通量，而非高产出。”

 

　　除布伦纳之外，还有很多学者也持有类似的观点，即太多的生物学者只是简单地筛选数据，却希望因此获得神奇的发现。诺贝尔奖得主、生化学家蒂姆·亨特（Tim Hunt）说：“有很多人以为，只要你对所有数据进行筛选，真理就会自动掉到你鼻子底下。但从经验来看，这可能只会给你带来更多困惑。”

 

　　但对黄热病疫苗的研究显示出，系统生物学能够提供管理和探测大规模数据的新方式，因此也将成为该领域的分水岭。阿德雷姆认为，美国国立卫生研究院的资助计划显示，怀疑的声音正在减弱。他说，即使缺少明确的理论前提和假设，也无法否认系统生物学在创新研究方法方面的巨大潜力。根据阿德雷姆的观点，系统生物学家不仅可以研究某种特异抗原或蛋白的机理，还能研究免疫反应中所包含的成百上千种不同的交互作用，从而发现隐藏在基本原理下的基因或蛋白的运作模式。丹尼尔·扎克（Daniel Zak）是西雅图生物医学组织的一名首席科学家，目前与阿德雷姆以及南非开普敦大学的研究人员们一起共事，他说：“这是理解生物系统的一种公正的方式，从头开始不带任何偏见。”他们正在研究结核杆菌从潜伏状态转化为活跃状态的机制。

 

　　扎克的研究始于2010年与南非结核杆菌疫苗研究计划的执行主席威廉·哈尼科姆（Willem Honekom）领导的团队合作。研究人员募集了6 000名青少年，其中半数以上有潜在的结核杆菌感染。每6个月从他们身上收集一次血样。两年后，6 000名青少年中有50人出现了结核杆菌感染的症状。西雅图-开普敦研究团队利用系统分析技术确认并追踪了150名青少年中基因表达和蛋白质活动的变化――有些人患了结核病，但有些人却没有。研究人员对血样进行了分析，从中寻找任何特殊的模式。第一条线索来自于白细胞所携带的数据，它可能是一种蛋白-蛋白或蛋白-基因互相作用的独特模式。这是扎克的团队所发现的关于结核病的第一个生物标记。

 

　　扎克说：“我们正在对结核病患者的血样进行分析，试图确认在结核杆菌激活过程中起作用的基因。我们能看到预测性的基因行为改变。”研究人员发现，这一独特的基因行为模式能够预测潜伏期的结核杆菌携带者会演变为患者。他说，这些生物标记能够通过确认存在于这些信号网络中的关键靶点，来开发更有效的药物或结核病疫苗。阿德雷姆说：“传统药物的问题在于通常只有一个作用靶点，如果我们能够针对整个信号网络，或网络中的关键节点，治疗的效果将会好很多。”

 

　　普乐德兰的团队已经利用系统生物学方法对季节性流感疫苗的抗体反应标签进行了评估。该团队将两种流感疫苗――一种是三价失活疫苗，另一种是具有活性的减毒疫苗――进行了比较，发现了可能预测人体抗原反应的生物标签。最终，普乐德兰说，系统生物学能够帮助研究人员确认通用的生物标签预测抗体反应，从而大大减少目前存在于季节性流感疫苗准备过程中的主观臆测性，“这将是巨大的进步。”