病毒中的癌基因和健康体细胞中的癌基因极为相似。但只有发生了遗传变化的健康体细胞，才可能致癌。

近二年来肿瘤病毒学方面的进展开拓了一种全軻的认识，这种知识对临床研究作用之大令人瞩目，它对于揭示癌形成机理具有决定意义。癌基因的正常功能和发生病理性变化的癌基因的功能乃是揭开癌生成之谜的关键所在。

至今人们对癌基因的描述仅仅还只是对癌生成机理神秘面纱的匆匆一瞥。化学机制分析结果表明，发生紊乱的癌细胞同正常的“驯服”细胞并无二致。有鉴于此，前所作出的有关癌基因的描述似乎难以成立。为此探讨二者在治疗可行性方面的差别将是今后的研究课题之一。

为便于阐述，让我们再简短地重述一下：在众多的致癌因子中，肿瘤病毒占有特殊地位：一方面肿瘤病毒能使寄主细胞的生长调节功能发生持续性紊乱；另一方面它又能成为寄主细胞的整合遗传组分。肿瘤病毒将正常细胞转变成癌细胞的遗传信息是按遗传物质，即DNA病毒或RNA病毒分类的。

几乎所有的脊椎动物里都有肿瘤病毒。这些病毒或者导致白血病或者导致实体肿瘤。但在人体内发现的致癌病毒为数寥寥。DNA肿瘤病毒的核酸较易整合到宿主细胞的DNA中，而RNA肿瘤病毒须经转录，其RNA先要逆转录成DNA，为此RNA病毒就要有一种酶的帮助。此酶在RNA病毒侵入细胞后合成一完整的线性双螺旋DNA副本。RNA肿瘤病毒必然发生的这种反转录过程称为逆转录。这一阐述获得了1975年的诺贝尔医学奖。

现有的文献都只涉及到RNA病毒。因RNA. 病毒作用前，其DNA必须先转录成RNA，所以又称为逆转录病毒。逆转录病毒在大多数脊椎动物里都能找到。其中最为人熟知的是产生于鸡中的劳斯肉瘤病毒。动物中众多的癌都可归诸于逆转录病毒。鼠的白血病、肉瘤、胸腺癌，猫猴的白血病、肉瘤即为数例。

迄今在人体上探寻逆转录病毒的努力收效甚微，据此人们认为大多数人体肿瘤与逆转录病毒诱生的肿瘤之间无相似处，但是下述研究结果将表明，上述看法，亟待改变。

逆转录病毒使宿主细胞发生遗传变化

如上所述，作为基因组的逆转录病毒只是单螺旋RNA，经逆转录，DNA副本得以复触，其后新合成的：DNA病毒进入细胞核，最终渗入细胞染色体DNA中。逆转录病毒基因组似乎能随心所欲地整合到细胞基因组的众多位点上。经整合逆转录病毒基因组成为细胞基因族，这与细胞遗传规律并行不悖，然而其生理活性很大程度上受制于自身的调节机制。

在细胞酶参与下，RNA由整合的DNA病毒再度产生。这种RNA由二种功能各异的基因组构成，其一为含有子代病毒的RNA基因组；其二则是由Boten－RNA构成，病毒基因组内的编码蛋白就是由Boten－RNA经由细胞产生的。然后子代基因组和新合成的病毒结构蛋白由细胞组装成完整的病毒颗粒，这些病毒颗粒随即从细胞内输出，非此细胞就会死亡。

逆转录病毒的增殖周期中有三点对肿瘤基因是极为重要的：1. RNA. 病毒基因组逆转录的场所是在DNA中；2. DNA病毒整合到细胞的染色体DNA中；3. 此细胞仍能存活。逆转录病毒传染的这三个特征与单个细胞组织的遗传、生理稳定性是吻合的，这就形成了逆转录病毒诱导肿瘤能力的基本前提。在已整合的病毒基因组的作用下，细胞发生了遗传性改变。逆转录病毒基因组体积小且结构简单，其单链RNA的信息量约为8500个核苷酸，这对于要合成分子量为370000的蛋白质来说是绰绰有余的。所有能独立增殖的逆转录病毒均含有三种基因：gag，pol和env。这三种基因仅用于病毒的增殖。

· gag基因为病毒颗粒芯结构蛋白编码。

· pol基因为逆转录酶编码，此酶必须随病毒基因组一起嵌入子代颗粒中，以便在最相近的传染周期伊始就能将RNA转录成DNA。

· env基因为外膜糖蛋白编码。

每一逆转录病毒颗粒均含有两个可相互结合的单螺旋RNA基因组。

Src——癌基因

除了逆转录病毒增殖所必需的gag－pol－env最低限度的信息量外，某些逆转录病毒基因组还含有一种导致癌生成的附加基因，即所谓的致癌基因，劳斯肉瘤病毒里的致癌基因即为一例（RSV）。RSV—经传染数天内能诱导鸡结缔组织肿瘤，亦能使组织培养中正常的鸡成纤维细胞转变成癌细胞。

对温度敏感的病毒突变表明，RSV的生癌性质是以病毒特定的遗传信息为依据的。此种突变在低温下能引起细胞的癌变，然而一经提高温度，此突变就不能导致癌的生成。若再回复到低温，则癌又再度产生。病毒基因不仅直接诱导生癌状态，而且为促成癌变，病毒基因能始终处于一种持续激活状态，而RSV的自发突变则处于某种隔离状态，如此就绝无生癌的可能。这类病毒基因组的17%丢失，但仍会增殖。丢失部分基因对于细胞癌变是必不可少的，而对于病毒的存活则是无关紧要，这种致癌基因称为src基因。

src癌基因不仅见于劳斯肉瘤病毒中，正常细胞中也可见。src癌基因绝非失活的、已整合的前病毒基因组组分，而是正常的细胞组分，它也不只限于鸡细胞里，所有脊椎动物甚至无脊椎动物里都可能出现。从生物进化角度看，src基因相当保守，正是据此src基因才能在正常细胞里起重要作用。事实上正常细胞中的src基因翻译成相应的基因产物，但数量之少实难与肿瘤细胞相比。src在病毒增殖过程中不起任何作用，对病毒来说，src是一种“奢侈”基因（Luxusgen）。

src为一分子量为6000的蛋白质——“癌酶”编码，其标记为PP60 src。PP为磷蛋白和磷酸酯团蛋白质子。作为src癌基因产物的癌酶可将其他蛋白质磷酸化，起调节生理活性作用。

就在若干年前，较普遍的看法是，生物磷酸酯是万灵物质，蛋白质磷酸化是无足轻重的化学反应。而今人们意识到，蛋白质的磷酸化乃是控制细胞增殖的关键所在。单一的酶，由于能将其他蛋白质磷酸化，因而能戏剧般地影响细胞的变化反应。磷酸化致使不同细胞改变活性。癌生成特性最终似可从PP60 src来解释。

形式各异的癌基因

src是总括为“癌基因”的基因组的一个典型。这类基因彼此相同，因它们都源出于正常的细胞基因，且在动物的演化过程中相当保守，因而变异甚微。这类基因可能含有重要的未加阐明的正常功能。癌生成之谜也可能就在此。这类癌基因已知在逆转录病毒中有15种之多。

癌基因不止于逆转录病毒，在每一个与正常细胞的基因序列相同称之为原癌基因的病毒癌基因中都存在。

不同的癌基因确定一定层次的病毒肿瘤谱，癌基因就插入具体的层次中。譬如含有遗传因子的病毒转化初红细胞（成红细胞），导致成红细胞白血病，然而该病毒还能转化成纤维细胞，诱生结缔组织肿瘤。各种癌基因并不总是处于逆转录病毒基因组中的同一位置，一般来说，容纳这类“奢侈基因”会导致遗传信息缺损。对病毒“生命攸关”的gag-pol-env基因频带就是由这些遗传信息构成的，缺失了遗传信息的病毒虽然还能致癌，但它们已不再能自体增殖了。若要增殖，须借助于辅助病毒，这些辅助病毒和通常的病毒基因完全相似。辅助病毒可能只传染同类细胞，而后补充具体病毒的功能，这些功能是有缺陷的病毒在癌基因交换时丧失的。对此劳斯肉瘤病毒是一例外，该病毒基因组包含三种病毒基因和src基因。每一RSV颗粒均能自主增殖，同时生成肿瘤。

细胞癌基因何以能进入病毒基因组内？基于逆转录病毒整合到宿主细胞的染色体DNA中，很可能这是一种病毒、细胞间的遗传重组。然而病毒癌基因和细胞原癌基因之间存在着结构上的差异，这种差异对借助逆转录病毒“识别”细胞基因颇具价值。细胞癌基因如同其他许多细胞基因那样是由二种序列单元构成的：a. 蛋白质编码序列（外含子），b. “随机”携带的与蛋白质编码无关的延长插入序列（内含子）。此插入序列在能直接翻译成蛋白质的Boten RNA构成时消失。不同于细胞癌基因的是，病毒癌基因类似Boten RNA也无内含子。病毒识别细胞癌基因并不发生于染色体结构基因期间，而很可能贯穿于整个细胞Boten RNA期间。此外至少须进行二次重钽，这是由于致癌基因总是居于其他基因序列的两端，而从不构成病毒基因组的末端片断。有关逆转录病毒如何识别细胞癌基因的详情尚不得知。

病毒癌基因和细胞癌基因之区别

何故逆转录病毒中的癌基因能致癌，而出自细胞同样能为蛋白质编码的“伙伴基因”（Partnergene）却无致癌作用呢？对此有二种解释，第一种认为，癌基因在渗入病毒过程中发生了质变，变质的基因编码的蛋白质功能与正常细胞蛋白质的功能截然不同。第二种观点认为，细胞癌基因和病毒癌基因的编码序列是同源的，二者功能的迥异取决于它们在细胞中表达的程度。

上述第一种观点通过比较相应的基因序列可以作出分析，但目前尚无此比较数据。第二种观点得到了实验数据的支持。这些实验数据并不排除第一种观点。上述两种情况都是非病原体细胞插入病毒基因链，由此形成了致癌物质。

自发肿瘤与化学感受肿瘤中的癌基因

有些逆转录病毒不经病毒传染也能导致肿瘤，其原因不是因为某种缺陷使得病毒不再增殖，就是宿主细胞缺乏某种对于病毒增殖必不可少的功能。正常的组织培养液可用这些非病毒诱导肿瘤的DNA移植培养，这种DNA融合于细胞，能将正常细胞蜕变成肿瘤细胞。非DNA遗传性能的转移过程称之为传染。原则上每一细胞基因都能传染给新的细胞。

自发的或是化学感受肿瘤的致癌性能是否会传染，是可以测定的。事实上也已经得出了积极的结果，即无论是自发肿瘤还是化学感受肿癣以及动物、人的肿瘤细胞培养液都提供了在传染试验中致癌的抑制剂。

令人惊异的是在正常细胞里也分离到了这种致癌的DNA。当然此DNA要减缩到一定的长度值内才能致癌。正常细胞的长DNA片断是没有活性的。这可能有助于解释，只有这种细胞癌基因失去其侧向调节要素或者受体细胞由于偶然的原因使细胞癌基因在高活性的基因频带上插入，才可能致癌。

人类肿瘤癌基因和逆转录病毒癌基因

对人肿瘤癌基因的揭示引出了这样一个问题，人肿瘤癌基因是否与逆转录病毒基因同源？近几个月来，对逆转录病毒的众多癌基因进行了分子克隆，这涉及到已知的遗传技术，即遗传物质可以任意扩增。克隆化的DNA在细菌中作无性繁殖。如此，这种DNA片断开始自成体系，源源提供出新的片断。分子克隆技术有助于深入探讨自发癌基因和化学感受癌基因间的序列差别。

似乎不需要进一步研讨具体步骤就能说明不少问题：事实上源于三种人体肿瘤（膀胱、肺、结肠）的致癌DNA与逆转录病毒致癌基因甚为一致，这种逆转录病毒致癌基因已在二种鼠病毒中获得深入的研究。由逆转录病毒癌基因编码的分子量为21000的一种蛋白质已在经由DNA转译的人膀胱癌细胞里找到，这里可能牵涉到转化作用的效应物。基于这一发现，肿瘤病毒学的检查结果对人癌研究具有直接意义。

概而言之，各种致癌作用的共同点是，其细胞基因都有如下特点：它们在进化过程中相当保守，这点在所有动物都能证实。它们都具有重要的如同正常细胞那样的调节功能。它们均为潜在的致癌源。这就是细胞癌基因。导致自发或化学感受肿瘤生成的癌基因与在病毒诱生性肿瘤中起作用的基因间并无重大差别。某些场合下上述的癌基因甚至可在病毒中发现，作为自发肿瘤中的转化物。因此病毒性和自发性的癌生成可能就是借助这些基因组。癌基因的潜在致癌作用由于遗传变化，其活性增大，其间机理可能与结构基因本身无关，而只涉及到结构基因的表达。遗传改变可能是病毒启动基因所为，也可能是化学诱导突变或自发突变所致，甚至有可能是基因重组的结果。遗传变化常以显性状出现，但并不能就此断言，所有潜在的致癌遗传变化都呈显性性状。

[Die Umschau，1982年第22期]