化学中新概念的发展，经常是通过启发性暗示的缓慢积累，直到某一时刻，获得的资料达到一个临界值，然后这一新概念便传遍了整个化学界。该领域也就开始了一个飞速的发展。自由基作为液相有机反应重要的瞬对中间体，在1937年由唐纳德 · 霍尔罗伊德 · 海伊（Donald Holroyde Hey）和威廉 · 亚历山大 · 沃特斯（William Alexander Waters）在《化学评论》（Chemical Review）上发表了一篇文章后，就到达了这样一个临界时刻。

在1937年以前，确实存在许多这种类型的暗示。1900年冈伯格（Gomberg）就提出了三苯甲基自由基的存在，在当时认为，这些'原子团'是与有机化学毫不相干的奇异质体。在1920年代，对于气相中的小分子热解反应以及光化学反应，物理化学家已经掌握了一些自由基作为中间体的证据。例如，帕内思（Paneth）和霍菲迪茨（Hofeditz）在1929年证明，当在气相中热解的四甲基铅蒸汽流过一根导管时，不仅在管壁上沉积出铅镜，而且还产生一种短寿命的中间体，这种中间体能把前边顺流沉积下的铅镜除掉。他们利用如下与温度有关的平衡，对这一结果做了解释。

这种“亮镜试验”变成了一种检验小的瞬时气相自由基的重要方法。在这一时期还提出，自由基有可能在大分子液相反应中起瞬时中间体的作用。但是，由于“电子理论”的成功发展，能够以亲电质体和亲核质体间的两电子相互作用来解释反应，所以有机化学家并未对自由基表现出多大的兴趣。

然而到了1937年，出现了三篇启迪性的文章，对于自由基中间体在有机化学中潜在作用的确立作出了很大贡献。其中的第一篇就是D. H. 海伊和W. A. 沃特斯的综论；第二篇是由卡拉施（Kharasch），恩格尔曼（Engelmann）和梅奥（Mayo）对漠化氢在烯烃中反常加成的系统阐述（卡拉施和梅奥已于1933年对该反应作过解释），正像现代的自由基链反应形式—样：

Br. +CH₂=CHR→BrCH₂ · CHR

BrCH₂ · CHR + HBr→BrCH₂CH₂R + Br·

第三篇是P. J. 弗洛里（P. J. Flory）对乙烯基聚合作用作为自由基链过程的动力学分析，弗洛里引入了链传递的重要概念。

在三篇文章中，由海伊和沃特斯所撰写的综论一也即我们在此为之庆祝第五十周年的文章——所涉猎的范围最广，对于未来具有最为明确的推断。当时，海伊和沃特斯二人都对该课题颇感兴趣，沃特斯[最初与T. M. 劳里（T. M. Lowry）合作]在1930年就开始著述一本书，把当时的新概念一分子的电子结构应用于对化学反应的理解。当该书在1935年问世时，其中包括了有关自由基的一章，这一章的重要性已由劳里在导论中指出。

…具有奇数价电子的第二类反应物的存在，最近已为人们所公认。

1934年格里夫（Grieve）和海伊所发表的一篇文章指出，尽管总的说来，电子理论能对取代苯C₆H₅R环上取代基的定位作成功的解释，

…但是，有些反应却无论R基团的性质如何，而产生邻对位取代。可是，这种类型的取代作用似乎没有引起注意……

一个这样的反应是形成联苯类化合物，反应在芳香性溶剂中，经过重氮苯离子衍生物或N - 亚硝基乙酰苯胺类化合物的分解而发生。他们证实了不仅硝基苯确实产生邻位和对位硝基联苯，而且在竞争反应中，其反应活性约为氯苯的4倍。这些结果与众所周知的亲电取代作用规则是完全相悖的。从而他们建议，在分解过程中产生的苯基自由基，是发生取代作用的质体。例如：

嗣后，海伊证实了在形成联苯类化合物时的另一类似取代方式。当过氧化苯酰在芳香性溶剂中分解时，可以对分解作用作出相似的假定。

(C₆H₅CO₂)₂→2CO₂+2C₆H₅ ·

这些结果引起了沃特斯的注意，他接着证明了海伊所提出的苯基自由基也能对脂肪族溶剂进攻而得到苯。此外，对适当的卤代烃发生进攻会产生卤代苯。沃特斯回忆道：

我们的新理论，即某些有机分解作用涉及到生成短寿命的游离中性原子团，这些原子团再和其它的分子反应。本理论并未马上为英国有机化学家所接受，特别是罗宾森（Robinson）反对这一概念……（但是，）在1937年初，另一些资格较老的英国化学家却鼓励海伊和我，为《化学评论》写一篇联合的综论。作为印刷有关当前化学理论和实验发现并且基础广阔的文章的期刊，《化学评论》在当时的英国是独家的。

因此而写了这篇综论，海伊和沃特斯赢得了他们的读者。该文章的重点放在了由偶氮衍生物和过氧化物所生成芳基自由基的工作上，同时也含有自由基中间体在各种其它的反应中的证据。这些反应包括羧酸根负离子的科尔比（Kolbe）电解，他们将其表示为：

还有酮的化学还原和电化学还原，形成二聚体产物（见图解1）。他们指出：在金属电极上的还原，比如汞作电极，会产生有机金属产物。因此，联系到了已知的气相中除去金属镜的反应过程。

该综论中还附有几篇有关卤原子作为反应中间体的参考文献。其中，他们描述最清晰的一个是由痕迹量的Br₂或I₂以及光引起的烯烃顺反异构作用，他们把这种作用表达成一个可逆的加成（见图解2）。但是，对卡拉施的“异常”加成，海伊和沃特斯未能提出一个专门的链式机理，仅作了如下叙述：

…可以建议异常加成是一个要求从溴化氢瞬时生成电中性的氢原子和溴原子的反应。

三篇文章的发表引起了对自由基中间体的重视，并且标志着自由基化学随后的发展。最初的进展是适中的，海伊和沃特斯继续从事他们的研究。在两年内，卡拉施论证了甲苯的侧链卤化、用磺酰氯进行氯化以及硫醇和酸式亚硫酸盐对烯烃的加成，都属于自由基链式过程，他还开展了他自己关于过氧化物分解作用的研究。

但在1939年，随着第二次世界大战的开始，自由基化学的发展发生了戏剧性的转折，科学家们被更为紧迫的研究所牵制。1942年日本占领了东南亚，切断了同盟国的橡胶供给。这就要求发展合成橡胶工业，事实上是从头做起，聚合物化学被赋予了生死交关的重要意义。又因为大多数的乙烯基聚合是自由基过程，从而自由基化学也变得重要了。在美国由政府广为资助下，开始着手一个大规模的研究规划。

从战争期间到战争刚刚结束以后，这段时间的成果是辉煌的。F. R. 梅奥等人进行了链传递和共聚作用的动力学分析，结果表明通过易于测定的速率常数比值，如何来预测聚合物的分子量以及共聚物的组成。对聚合作用动力学的广泛研究，为我们丰富了链式反应的知识，并且为一些有关的自由基反应，提供了其中基元步骤实际速率常数的第一手材料，还为我们乳浊液聚合作用的意外发现作了解释。在乳浊液聚合作用中，单个的自由基被分隔在相互分离的乳浊液粒子中，使它们的浓度和寿命都有所增加。引发过程对于链式反应的重要性、使得对有机过氧化物的研究迅猛发展，过氧化物的化学是非常丰富的。此外，还对一些氧化还原反应做了研究，自由基在各种可变价态金属离子的反应中产生或消失。最后还对自由基链式反应的淬灭剂及阻聚剂进行了研究，并阐明了它们的行为，结果显示出在其它情况下，产生低活性自由基的少量副反应，是如何使可能进行的链式过程发生禁阻的。

直到1940年代后期，一大批化学家被带进了自由基化学和链式反应性质的研究领域。自由基化学后续发展的大多数基本概念也已经奠定，这些概念中最为有用的是结构和反应性关系的原理。该原理已从梅奥所从事的共聚作用研究中脱颖而出，梅奥在他的分析中假定，生长中的聚合物链的反应活性，主要由自由基生长端的中间体结构来决定。因此，对于两个单体M₁和M₂的混合物来说，聚合物的组成涉及到四个速率常数（见图解3）。对这种情况的分析导出了共聚物的方程：

此处r₁=k₁₁/k₁₂；r₂=k₂₂/k₂₁

单体的反应性之比（r₁和r₂）可以由对聚合物的分析决定，而这个聚合物则是从已知单体的混合物得到的，对大量的单体对进行检验，得到有关一系列烯烃对各种碳的自由基相对反应性的第一手资料，其中的一部分结果是定量的。能产生共振稳定化自由基的烯烃，具有较高的活泼性，但产生的自由基则是相砑不活泼的。空间障碍是重要的，并且在1，2 - 二取代的烯烃中表现出反应活性降低（空间障碍在决定自由基加成的区域选择性时很重要。）然而，这些资料未能包括一个新的重要事实，富电子自由基对缺电子的烯烃非常活泼；反之，电子自由基则亲和富电子烯烃。这一“极性效应”表明，自由基可能具有亲电性和亲核性，此效应完全是始料不及的，而且已经证明其具有普遍性。它在决定自由基反应速率方面也起着重要作用。

在二次大战期间，英国的自由基化学也在同时发展着。1947年在牛津召开的法拉第协会讨论会（题名为“不稳定的分子”）上，提出了发展的纲要。尽管美国在结构——反应性关系方面所做的工作令英国化学家'耳目一新，但是梅尔维尔（Melville）以及其他人已经就聚合作用的动力学做了大量的研究，其中包括对链增殖过程真实速率常数的首次测定。在氧化还原反应方

面也进行了广泛的研究，特别是对金属离子过氧化物的反应，将甚作为产生自由基和引发自由基链的工具。例如，现在已闻名遐迩的过氧化氢与亚铁离子形成氢氧自由基的反应：

H₂O₂+Fe²⁺→HO · +HO^-+Fe³⁺

但是，最令人兴奋的工作却丝毫未涉及到聚合物化学，相反地出自英国橡胶制造商研究实验室，是由法默（Farmer）和贝特曼（Bateman）等人对自动氧化作用的研究。他们清楚地确立了烃的自动氧化作用的自由基链式特性，

R · + O₂→RO₂ ·

RO₂ ·+RH→R · +ROOH

还强调了产生氢过氧化物中间体的重要性。

世界上对自动氧化作用已经做过广泛的研究，加拿大国家研究委员会的英戈尔德（Ingold）小组所做的工作或许可称是内容最多的。以氧气作为氧化剂的经济效益最好，由于有利可图，故工业界对其采纳颇具热情。我近来估算了一下，在30种产量最大的有机化学产品中，有13种产品的生产涉及到此反应。例如，世界上的大多数苯酚的生产利用了异丙苯的自动氧化作用，继之再对氢过氧化异丙苯进行酸催化重排。

虽然聚合物工业一直保持着兴盛的局势，但在战后，对自由基化学的兴趣主要集中在小分子的反应上，也包括对新型的自由基加成和以合成为目的的氧化还原反应应用领域。结构 - 反应性关系得到进一步的精确化，总之，新的实验手段促进了研究工作的进展。电子自旋共振（ESR）光谱的开发，为人们对自由基的存在及其结构的论证提供了可能性，新的分析方法——著名的气——液色谱，使复杂反应混合物的分析和对相对速率常数的精确确定变得迅速可靠，快速光谱学技术，再结合脉冲辐射解作用和脉冲激光光解作用，就能得到许多基本的自由基反应的绝对速率常数。从而掌握了大多数普通类型自由基反应的速率范围，并且对于特殊情况下的数值，不加测定也能给出可靠精确度的估算。

我所简要提到的，仅是在自由基化学发展中发生的少量事件，而现代的研究者已拥有给人以深刻印象的数据库和理论，可依赖这些有力武器来从事研究。对于一般的基本步骤能相当好地予以理解，故可将其联系起来，排成新的顺序和链，即可达到特殊的目的，合成化学家正把它用作一种高精度的巧妙工具，自由基环化中简单的例子，像5 - 己烯基自由基（1）的环化，在1960年代就已阐明了，作为一个典型，已经扩展到了复杂多环体系的设计，并且用于产生具有对区域和立体化学高度控制的新结构中。其余的谜，比如，自由基和非自由基过程[1940年代发现的极性效应的预言，但在目前正常的非自由基过程中，很大程度上包含了单电子转移（SET）的重要性]之间不可思议的界线；在氧化还原反应中的自由基离子的化学及其应用，还待逐步地被揭示。

显然，在海伊和沃特斯综论发表后的五十年里，他们所提出的推断、自由基可能是有机化学中的重要瞬时中间体，得到了事实的证明。自由基的研究和利用已成为当今化学的一个很重要的方面，而且出现在各个意想不到的角落里，例如，包括大气化学中，在较低大气压力下，污染物质的形成和分解，以及平流层中的臭氧化学等，都是受自由基过择支配的。假如还存在一个重要领域的话，那就是，对自由基在生物化学中和生命过程中作用的理解。

自由基明显地存在于射线损伤过程里，在老化和其它的变性过程中，也已对自由基的作用作了假设。在大量的酶促过程和代谢过程中，已经提出了自由基作为中间体较为有利。在五十年中，我们所积累起来的数据、理论及技术，应该使我们能着手解决这些难题了，我将乐观地期待着这一切。

[Chemistry in Britain，1987年8月]