细胞因子蛋白相当特别,它们即是机体防御系统的重要部分,但又能使人致病。研究者需要对此有更深的了解,以便将细胞因子的效力应用于明天日新月异的医药事业。
细胞因子有一系列其它名称:淋巴因子,单因子和白细胞间素。细胞因子是蛋白质,在机体内起着化学信使的作用。是由许多不同的细胞,主要是免疫系统的细胞产生的,不论何时何处需要即可产生。这些保护性蛋白帮助机体防御病毒,细菌和霉菌的侵袭和修复损伤。通过给细胞发出信号使之改变一系列活动方式而产生其作用,例如启动或停止生长,更迅速有效地吞噬入侵的细菌。某些细胞因子能促进血管壁细胞粘着血细胞,从而使血细胞通过血管进入组织。另一些能使细胞发生变化,从而使病毒不易侵入细胞来产生更多的病毒,保护细胞免受病毒感染。
细胞因子能向细胞发出一系列不同的信息,或者携带同一信息。信息翻译的方式取决于细胞因子,即作用于那种细胞,某种细胞同时接受到哪些其它信息。细胞生物学家目前至少已经发现了15种细胞因子,但未弄明白为什么每种细胞因子不只产生一种信息。这一微妙复杂的系统的意义在于让机体对感染和损伤能作出迅速有效的反应,又能即刻加以停止。
细胞因子通过粘着或结合的方式向细胞表面称为受体的蛋白质发出信息。不同的细胞因子与相应的受体结合。恰如一把钥匙只能开一把锁。这一效应启通了迅速进入细胞核的其它信号,这些第二信号改变了细胞制造的蛋白,结果细胞的行为也发生了变化。
细胞因子很难提纯。它的作用十分强大,如亿分之一克(10-12)细胞因子——α干扰素,在试管内能保护一百万个细胞免受一千万病毒颗粒的攻击。以往制造细胞因子的唯一方法是从机体内取出一些细胞,放进试管培养,再加入病毒,细菌或其它有害物质。经过几小时后,细胞培养液内就含有了一系列细胞因子,但每一细胞因子蛋白都伴有数十万个其它无关的分子。
推出了DNA重组技术后,就能利用细菌进行大量生产细胞因子。细菌在极纯的液体中生长,提纯细菌产生的人类细胞因子的过程十分简单,经济。最后科学家将拥有足量的具有强大作用的机体本身的武器来防治疾病。
干扰素
1957年,在伦敦工作的2位科学家分离到了一种对细胞受到广谱病毒攻击具有保护作用的蛋白质。阿列艾 · 艾萨克斯和约翰 · 林德曼称这种对病毒不发生作用,但改变细胞的蛋白为“干扰素”。这是他们为第一种细胞因子的命名。
每种脊椎动物都具有若干种干扰素,人类有三型干扰素:α. β. γ。α - 干扰素有15种以上,β和γ各只有—种。α与β干扰素和一种受体结合,γ - 干扰素结合的是细胞表面另一种受体。
复杂性不止于此。干扰素的作用并不止保护细胞免受病毒感染的作用。例如,还能中止细胞生长,刺激细胞产生更多的对人体免疫系统具有重要作用的MHC蛋白,并且还能延缓动物癌细胞的生长。
近8年来,干扰素已用于治疗多种疾病。临床医师成功地用α - 干扰素治疗了某些血细胞癌。如,干扰素对单核细胞白血病的作用缓慢、数月后血细胞方始下降渐至正常。更有趣的是,此后数月乃至数年,某些患者骨髓中的癌细胞也开始下降。其它药物尚不能在骨髓产生这一疗效。
α - 干扰素治疗可以使淋巴结肿瘤(淋巴瘤)缩小,还能使一部分皮肤癌、黑色素瘤患者的肿瘤缩小,生命延长,有证据表明,干扰素对肿瘤有直接作用,抑制癌细胞生长,使之恢复正常。β和γ干扰素在相同范围内,也有抗癌作用。
干扰素的抗病毒作用不在于病毒本身,而在于将受病毒感染的细胞。动物实验表明,给予病毒前投用干扰素具有十分显著的预防病毒感染的效果,感染建立后则不起作用。干扰素可以降低血液中乙肝病毒各种蛋白的水平,随着病毒数量的减少,患者的症状和肝功能水平也有所改善。干扰素治疗生殖器疣,特别是把药物注入疣体内十分有效。α - 干扰素鼻雾剂能防止感冒在家庭成员中的传播。疗程不宜超过6天,否则会引起鼻塞和鼻出血。
γ - 干扰素已成功地用于治疗某型麻风,对其他寄生虫感染也有一定疗效。
肿瘤坏死因子
某些癌症患者伴有严重感染时肿瘤会缩小乃至消失。这一作用归于机体对感染发生反应而产生的两种细胞因子:肿瘤坏死因子和淋巴毒素。
肿瘤坏死因子能杀灭某些癌细胞,并能刺激结缔组织生长,对血管壁细胞也有强大作用,使之易于粘着血细胞,促进血栓形成。肿瘤坏子因子对某些细胞也有保护病毒感染的作用,但范围不及干扰素。
目前应用的结果令人失望。世界上采用肿瘤坏死因子治疗的患者已有数百例,除非把药物注入瘤体内,极少发生效果,对多数患者并无实用价值。
白细胞间素
白细胞间素 - 1的作用很多,具有产热因子(一种内源性致热源),骨细胞刺激因子,软骨分解因子(软骨素),白细胞生长初分化因子等一系列作用。
白间素 - 2主要作用于淋巴细胞,促进其在培养组织中迅速生长、分裂。并能使之转变为具有识别并摧毁癌细胞和病变细胞能力的“杀伤细胞”。
体外传代的淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)经白间素 - 2孵育后,再和更大量的白间素 - 2同时输回给动物,可使肺部肿瘤缩小并延长动物生命。最近试图单独采用大量白间素 - 2注射的方法来生成LAK细胞,并寻求各种不同的剂量和投药方法来减轻可能十分严重的副反应。毫无疑问,白间素单用或与LAK细胞合用抗癌,都能使肿瘤缩小,并能使20%患者的肿瘤消失。对黑色素瘤,肾癌和淋巴瘤最有效。
白间素 - 5在人类中的作用十分特殊,只作用在过敏反应和抗寄生虫方面具有重要作用的嗜酸细胞。
集落刺激因子
集落刺激因子因其在实验室条件下刺激血细胞按丛落方式生长故而命名。对缺乏抗感染一类细胞的患者特别有效。
由于化疗对骨骼具有高度毒性,因此感染是化疗患者最常见的死亡原因。给接受化疗的患者投用集落刺激因子,骨髓恢复较快,白细胞数不会降低到危险水平,从而避免了感染。有人认为更大剂量的化疗可以治愈更多的癌症,但这种剂量将彻底摧毁患者的免疫系统。加用集落刺激因子就不必再有这一担心。
不利的一面
如果发生变化的细胞产生了错误的细胞因子,或产生过多过久,或细胞对细胞因子辨别发生错误、就会引起病变。干扰素治疗可引起发热、肌痛、寒战、嗜睡、乏力和食欲丧失。这种流感综合征说明自然产生的干扰素引起了感染过程中的病症,除了集落因子,各种细胞因子都会引起不适和副作用。
像脑膜炎一类致命感染中,患者可进入休克状态,产生血压下降,多器官血栓、发热、腹泻和脏器衰竭。有充分证据表明这与肿瘤坏死因子过多有关。在给动物致死量细菌前投予特异性抗肿瘤坏死因子抗体可消除这种细胞因子,动物不会死亡。此外,在死亡的脑膜炎患者的血清中有肿瘤坏死因子,而生存者的血清中不存在。
能刺激细胞生长的细胞因子与癌症过程有关。日本学者最近证明,B细胞生长的强大刺激剂白间素 - 6是由人类癌症抗体细胞(骨髓瘤细胞)产生的,中止白间素 - 6作用的抗体能使实验骨髓瘤细胞停止生长。
某些疾病像类风湿性关节炎和甲状腺炎是由自身免疫反应引起的。部分症状与细胞因子相关。
体内任何细胞的活动都依赖于外部一系列信号,其中包括细胞因子。某些疾病中,特别是癌症和自身免疫病,存在着信号失衡。彻底搞清失衡的原因将有利于获得有效的特殊治疗。
[New Scientist,1988年6月16日]