过去的75年标志着化学领域在研究方向、内容广度上的深刻变化

1923年，化学工程和工业新闻（C&EN）期刊创刊的那年，鲍林（Pauling）尚是加州理工学院的应届毕业生，就是那年，他在美国化学会志上发表了他的第一篇论文——关于辉钼矿晶体结构的X-衍射的报告。

伊利诺大学的亚当斯（Adams）发现了氧化铂作为催化剂还原有机物的作用。他和他的学生利用熔点、沸点和元素分析，以及衍生化等手段精确地表征了所得的产物。

同年，米奇利（Midgley Jr）受委托对四乙基铅的安全性进行研究。此前2年，这位通用汽车公司的科学家发现四乙基铅是以汽油为动力的发动机的最好的抗爆剂。

正是在1923年，化学成为明确的科学，美国许多大学允许设立化学博士学位。成立于1876年的美国化学会顺利运行，除美国化学会志外，很多像《自然》、《科学》、《国家科学院论文集》等刊登化学研究方面论文的优秀刊物也已创建。

在欧洲已经繁荣的和在美国正在发展中的化学工业实体中，合成化学家制造染料、药物、炸药等产品。当时尚没有缩聚高分子，也不是通过合理设计研制药物，沸石也仅仅只有自然界的珍品。

在较为基础的研究方面，化学家对化学键是由什么构成的，以及动力学与热力学如何驱使分子与其它分子沿特定途径反应，只有粗略的认识。尽管大分子的概念已经提出，但大多数化学家不相信它。正如一位科学史学家所叙述，很有趣的是，当代化学中的70?80%在1923年是不被理解的。

从那时起，仪器和计算机使分析、模拟与合成等许多工作变得容易了，从而极大地扩展了化学家研究问题的范围，明显地提高了研究前沿推进的速度。费城化学传统基金会（Chemical Heritage Foundation）主席、化学史学家撒克利（Thackray）说 :“40年代博士论文的工作量，在60年代只是实验室中一个下午的工作，完成60年代的博士论文在80年代只需一个下午。而我们保持着这样的重复。”

化学合成

化学家不仅仅研究已有分子的化学行为和性能，而且也创造新的物质。发展合成天然化合物的新路线以及设计构建全新体系的能力有赖于化学家心中对所从事科学的界定。过去的75年中，化学家能够制造的分子与材料的复杂性，以及将目标化合物组装在一起的能力都有明显地增加。

例如，有机合成方面，在菲什尔（Fischer）获得1930年诺贝尔化学奖时，诺贝尔基金会将他在1929年进行氯化血红素的合成描述为庞大的工作。菲什尔煞费苦心地通过合成氯化血红素的分解产物，测定使血液成为红色的颜料的精确结构，而后又通过简单的起始物吡咯组装为氯化血红素，从而证实了它的结构。

与其后几十年的合成目标相比，菲什尔的目标看上去并不复杂。对类似于氯化血红素骨架的认识，仅仅是伍德沃德（Woodward）杰出工作维生素B₁₂合成工作中的一小部分。如今，化学家追求的目标是立体化学复杂性的合成。

1923年，易于进行产物分离分析的色谱技术尚未出现。现在，波谱和其它物理方法使得研究者可以迅速地阐明未知物的结构。

随着对反应机理的深刻理解以及有机分子构象的普遍接受，化学家现在可以更准确地勾画出合成路线的途径。此外，大量的专用试剂可以用于实现特定的转化。真正的有机合成设计——艺术与科学的结合——在逻辑的基础上被系统地分析和发展了。

“本世纪初，”哈佛大学荣誉教授韦斯特亥默（Westheimer）说，“有丰富的实验室工作经验和阅读过大量文献的人进行有机合成时，他们知道过去事情是如何进行的。但是他们不一定需要知道反应为什么这样进行

然而20年代，洛宾逊（Robinson）、英戈德（Ingold）和其他人发展了有机反应机理的电子理论，理论的中心是当化学键生成与断裂时，电子对发生重排。哈佛大学化学系教授科里（Corey）说，反应机理推动了对有机化学的了解，是“20世纪伟大的科学革命之一。”

“它使得庞大的信息成为有条理的理性结构，”科里继续道，“使得化学家可以预言有机化合物对各类试剂的反应活性。这种预言能力使越来越复杂的研究计划与合成得以进行，这在机理出现之前是不可能的。”

巴顿（Barton）在1950年详细地阐述构象分析原理时，考察有机分子如何反应的更奥妙的方法产生了。评述g族化合物时，巴顿指出：根据分子所取的空间构象，即原子特有的三维排列通过单键的旋转而互变，来认识甾族化合物的反应活性。

“现在，每个人都认真地考虑三维结构，”巴顿说，“我当学生时，从来就没有人操过这份心。我的文章说明了优势构象与化学反应活性之间的关系。”

“构象分析的概念立即被有机合成化学家所采用，特别是研究甾族的化学家，”巴顿继续道，“它扩展到生物化学、酶学和分子生物学之中——它是酶与底物相互作用的关键。”

构象分析产生的冲击是“一枚炸弹”，科里注解到，“自然界中复杂有机分子的大多数是具有立体化学的手性分子，在没有构象分析之前，纷至沓来的分子结构的合成是不可能开始。”

同期发展的合成工具使得化学家能够完成比75年前更为复杂的结构的多步合成。迅猛增加的各种各样的实用反应与试剂，让化学家能够以恰到好处的反应活性和选择性选择反应和修饰分子的方式。

过去的75年中，还发展了许多其它合成方法，包括兴用无机物和金属有机化合物。比如，威蒂格（Wit­tig）在1954年发现了制备碳-碳键的重要方法。在威蒂格反应中，膦叶立德与醛或者酮反应，生成碳-碳双键代替羰基中的碳-氧双键。

除了上述的方法手段之外，化学家也利用逻辑工具设计合成，一种科里称之为反合成的方法。“当我开始研究时，”科里说，“每个合成目标都是作为单独问题进行个别解决的。没有可在实际工作中采用的通用原理和步骤，如同微积分那样。”

60年代，最初作为有机化学教学方式，科里将思考设计合成路线的方法从战略上系统化。利用反合成分析，化学家从目标分子开始，由后往前推，确定关键键的断裂，将反应路线和中间体梳理成“树”形，最后终止于一组可能的起点。

“如果真正地理解了全部原理，计算机辅助设计法大大地加速了在限定时间内的工作。”科里说，“借助反合成分析法，我能指导一班研究生，在三个月之内教会他们以专家水准做这种分析。”

药物发现

今天，合理设计药物是化学家利用有机合成日益增长的手段努力实现的主要目标之一。尽管在1923年合成新药物也是化学家的主要目标，但是“设计药物”的概念仅仅始于大约50年前。直到那时，药物开发主要是对天然产物或现有药物进行修饰，而不是建立在对药物在人体内作用认识的基础上。

“40年代，我们着手开发药物时，没有合理的生化方法。”北卡州研究三角园格拉克斯奥 · 威尔科姆（Glaxo Wellcome）的名誉化学教授埃立翁（Elion）说，“没有设计药物可谈，只是制成与现有药物相像的新药。”

可是，埃立翁和同事希钦斯（Hitchings）发展出一种不同的战略。在干扰DNA合成的努力中，他们制备了与在DNA中发现的嘌呤和嘧啶碱的类似物。他们的研究利用癌细胞或疾病组织对修饰碱的代谢作用与正常细胞的不同，在威尔科姆公司内开发出一系列的药物。埃立翁说，他们荣获1988年诺贝尔医学生理学奖，更多的是由于对他们的合理途径进行药物设计的承认，而不是发现了个别化合物。

当埃立翁与希钦斯开始长期合作时，最初他们甚至根本不知道是哪个酶担负着把碱基送人到DNA之中。今天，研究人员得益于有关酶、受体以及其它生物分子结构与功能研究的丰富的信息资源。借助如此大量的信息，化学家可以设计分子以和特殊的结构口袋相匹配，就是说，即干扰特定的氨基酸残基。

最好的例子是蛋白酶抑制剂系列，一种治疗艾滋病的新药，可以阻断人体免疫功能缺陷病毒（HIV）的复制。1989年，HIV蛋白酶结构知识的发表，成功地帮助了若干药物公司开发这种药物。

90年代初，随着组合化学时代的到来，药物发现增加了新特点。代替以往的逐个挨次地合成，而是系统化地制备出上千个潜在的治疗剂。分子砌块被组合成所谓的样品库，能够快速地粗筛选其生物活性。通过使用机器人、自动化技术以及高级数据处理技术，新型的组合战略旨在加速发现药物的过程。

聚合物

75年前，化学家被深深地卷入聚合物化学研究之中。像黏胶人造丝和醋酸纤维素这样的改良天然高分子已生产多时，合成的聚苯乙稀也已生产。很多化学家致力于实现制造合成橡胶的生产过程。

然而，他们当时并不了解所研究物质的本性。

1923年，小分子通过分子间的弱相互作用力而成聚集体的概念十分流行。德国有机化学家斯托丁格（Staudinger）在1922年创造了术语“大分子”。他提出的关于长链分子的概念开始为人们接受。然而他的想法在最初曾遭到拒绝，但此后的10年中所积累的大量X-射线晶体结构图和超高速离心分离实验数据，使其关于聚合物的观点终于被接受，即大分子如同有机小分子一样，是数以千计的原子以相同类型的键连接在一起。

斯托丁格的想法为创造全新类型的合成材料扫清了道路 :杜邦公司的卡罗瑟斯（Carothers）和他的研究小组发明了缩聚高分子。卡罗瑟斯制备新型高分子的成功，一劳永逸地结束了长久以来关于大分子的争论。

卡罗瑟斯利用成熟的方法，将低分子量的有机分子放在一起，首次合成出脂肪族聚酯，继而合成脂肪族聚酰胺。1935年杜邦公司的研究人员发明用己二酸和1，6-己二胺合成尼龙-66。在该公司的推动下，适于做女袜的优质人造丝——尼龙-66于1939年商业化，，

真正改变高分子化学研究方向的另一个进展，则是德国化学家齐格勒（Ziegler）关于聚合反应催化剂的研究。1953年齐格勒发现烷基铝与一些过渡金属配合物结合在一起时，在乙烯聚合中起着令人惊奇的作用，不仅晶体产物的分子贺大，没有支链，而且反应可在低温低压下进行。

第二年，意大利的奈塔（Natta）利用齐格勒催化剂生产立体全同聚丙烯，即所有甲基侧链都在聚合物骨架的同一侧。奈塔发现将催化剂略作改变，可以控制报分反应，可使聚合物的侧链全在骨架的一侧，使侧链交替在一侧和另一侧，或使侧链取无规随机分布构型。

齐格勒和奈塔的发现带动了大量新型聚合物的研究。其中成果之一是实现了梦寐以求的目标，合成出与天然橡胶完全相同的产品——全顺式聚异戊二烯。

沸 石

从1923年至今的75年中，我们同样目睹到一类无机材料的首次合成——沸石。它在许多工业领域中，日益显示出巨大的重要作用。微孔硅酸铝晶体——沸石，是AlO₄与SiO₄以氧原子连接的四面体的三

维网状结构。一些小的离子和分子可进入到沸石晶格中的微孔退而，因而可根据其尺寸区别进行分离，这也就是为什么常常把这类材料称为分子筛的缘故。今天，44有各种不同结构与组份的沸石，作为催化剂、吸附剂、干燥剂和离子交换树脂得到广泛应用。例如：沸石催化剂用于石油裂解生产汽油和喷气发动机燃料。在洗涤剂中，沸石单一的最大用途是取代其中的磷酸盐。

“分子筛的发现与发展是无机材料在20世纪下半叶最重要的进展之一，”位于纽约州特里城的UOP顾问弗兰尼根（Flanigen）说，“没有太多的材料能够产生近10亿美元的工业，并得到如此广泛的应用。”

1962年，莫比尔油料公司的研究人员将改进了的沸石X用于流化床催化裂解石油制造汽油。10年后，该公司的研究人员报导了第一例高硅分子筛，通称为β-沸石和ZSM-5。与以亲水著称的分子筛大不一样，多硅材料亲有机质，即亲有机化合物而不是亲水。

1980年，弗兰尼根和她的助手创制了一系列化合物，这些化合物具有典型的沸石结构，并与其它元素复合。这些磷酸铝（AIPO₃）类化合物和许多相关材料与天然或合成沸石结构都不同，它们的表面化学介于传统的富铝沸石和高硅沸石之间。

“每当获得一个新结构，通常也得到了新性能，”弗兰尼根讲，“磷酸铝类化合物的发展，带动了人们蜂拥而至地探索和制备大量的新材料。”

最近，该领域最主要的进展，是莫比尔油料公司的克雷斯吉（Kresge）及其助手关于中介孔径分子筛的发现。大分子无法进入孔径为10~12Å的沸石或磷酸铝之中，但能进入到孔径为20~100Å的中介孔径结构之中，明显地扩大了可在孔内进行的化学反应之范围。

超导体和富勒烯

就像50年代合成沸石所引起的效应一样，80年代发现的另外两类材料为化学家开辟了新的研究方向。与沸石不同的是，高温超导体尚未在主要市场上有所突破，富勒烯也没有商品化。然而对这两类材料的研究却相当的活跃。

1911年，在将汞冷却至液氦温度时，发现了汞的特异的超导现象（即无电阻导电能力），从那时起至80年代中的几十年里，科学家在众多的金属合金材料中寻觅可实际应用的高温超导体，但是这种称之为高温超导体的研究并没有取得太大的进展。用休斯顿大学得克萨斯州超导研究中心主任朱经武（美籍华人）的话讲 :“我们感到很灰心。”

然而1986年初，设在瑞士的IBM苏黎世研究室的科学家贝诺兹（Bednorz）和米勒（Muller）发现 :掺杂有钡的镧铜氧化物在前所未有的高转变温度（Tc）35 K时具有超导性。最初，许多研究人员认为该结果好得难以令人置信。但当其他人证实了IBM工作人员的发现，以及甚至再高的转变温度也可以运行的传闻，使得研究的兴奋点转向尚未开发的氧化物。遍布在世界各研究室的研究人员马不停蹄地工作，1987年3月，他们在美国物理学会举办的纽约研讨会上第一次报告了研究进展。

甚至在“Woodstock of physics”报告之前，朱经武和助手就报导了在93 K的临界温度下发现钇钡氧化铜的超导性。其温度之高，通过沸点为77 K、价廉的液氮的冷却即可达到。

当时就职于IBM阿尔马登（Almaden）分部、现任加州帕洛奥托（Palo Alto）电力研究所执行科学家的格兰特（Grant）说 :“我第一次看到朱的电阻曲线时，高兴极了。我们每个人都相信他的数据，确信那就是超导电性。”

以后的十年里，又发现许多氧化铜的复合物具有超导性。除了阐明高温下超导电性的科学问题，研究的热点聚焦在材料实用化的加工方法上。格兰特说，将高温超导体加工成电力输送线的技术是可行的，尽管造价仍十分昂贵，但已经实用了。

朱经武指出：对易碎的陶瓷超导体的系统研究，促进了现有表征技术的改进和新方法的发展。例如，针对发现布氏球掺杂以碱金属可以作为超导体，他说：“研究人员知道如何快速准确地测定起始物中超导体的存在，即使不很纯，也可作为高温超导体使用。”

自斯麦利（Smalley）等人在1985年发现碳元素的新存在形式（布氏球）以来，超导布氏球正迅速发展成—新的研究领域。布克明斯特富勒烯——也通称为碳60或布氏球——是一由碳原子组成的球形排列，就像足球一样，以五元环和六元环相互连接。

1990年，发现用石墨电极大量制备富勒烯的方法之后，加速了富勒烯的研究步伐。过去的几年里，对碳纳米管——由富勒烯家族拉长的管状膜——的研究远远超过对富勒烯本身的研究。斯麦利预料，对碳纳米管的研究将导致全新纳米技术的产生。

仪器装备库的不断扩展

正如朱所指出的那样，科学家解决问题的能力在很大程度上取决于他们使用的工具。分析仪器是过去的75年中所发展起来的最重要的新工具中的一部分。像激光这样的基础技术以及X-射线晶体衍射仪这样的结构分析工具在过去的四分之三个世纪中也已经做出了巨大的贡献。

“就像自身被开发的过程一样，每种新仪器的出现都开辟了一个认识事物的领域。如果你不能测量它，不能分析它，就不可能了解它，也不可能多说什么了。”哈佛大学化学系教授怀特赛德（Whitesides）说。

例如，他说 :“如果没有核磁共振仪和质谱仪就没有今天的有机化学。有机合成依赖于结构分析，以说明合成中得到了什么和反应进行到哪一步。同样可以说，没有X-射线晶体衍射仪和紫外光谱仪就没有现在的无机化学，二者已成为无机化学领域中最重要的观测装置。化学大步迈进生物学，很大程度上是由于核磁共振仪和晶体衍射仪能够测定蛋白质结构。而测序方法对于测定核酸序列又是十分重要的。”

激光器

过去的二、三十年中，促使化学进步的最重要的基本技术之一是激光。加州理工学院化学物理系教授泽瓦尔（Zewail）说 :“激光改变了化学研究，为其提供了前所未有的检测、探测与控制物质的极限。其应用之广，遍及所有的研究领域。”

斯坦福大学化学物理系教授扎尔（Zare）认为，“激光以极其明显的方式改变了化学研究，主要的化学研究室没有一个不使用激光技术的，从光谱到新的应用，如单个分子和溶液中微小颗粒的操纵、实时跟踪化学反应、研究化学键的生成与断裂等等。”

“激光之所以如此有用的一个重要原因是由于它极富生气，”扎尔讲，“比如，我个人认为拉曼光谱在激光问世之前已经完全没有生命力，是激光使其恢复生机，也就是说，激光给拉曼光谱带来新的活力。人们已普遍接受了激光这个词语，但却往往难以说清楚激光的应用。其实在现代，激光的应用几乎无处不在，例如，若无氦-氖激光计数光学条纹，就不可能有现代傅利叶变换红外光谱仪；如果仍旧依赖于与光纤大为不同的铜制导线，大量数据信息传送的能力将是非常非常有限的。”

60年代，设想并发展了化学激光，即利用化学反应产生布居转换。化学激光的力量并未在科学研究中展现，但化学激光产生的高强功率却使其可以作为军事激光武器。同一时期，研究人员发现了非线性光学现象（该现象可增宽激光频率范围），研制了半导体激光器、离子激光器、脉冲及连续波染料激光器。从70年代起，激光技术得到较大发展，相继开发出准分子激光器、可调谐染料激光器、自由电子激光器和飞秒激光器。就在去年，一物理小组报导了第一台原子激光器，即发射相干原子以代替辐射线。

激光使观测化学反应（包括键的断裂、生成和过渡态）成为可能，并可利用它研究反应机理。“激光技术为我们提供了研究化学键动力学所需的时间分辨与相干，”泽瓦尔讲，“没有激光技术，探讨发生在原子运动时间尺度——飞秒尺度——的化学与生物学反应，将是不可能的。”

激光同样使完成特定键的化学反应成为可能，即多原子分子的反应发生在特定键上，生成选键产物。1985年，第一次利用激光气化石墨生产富勒烯，实验室研究用量的富勒烯和碳纳米管可以用激光来制备。激光使研究人员能够用实验手段验证反应动力学的量子力学理论。激光已经被用于分析单个活细胞和细胞膜的组份，以及监测单个分子的反应。

扎尔认为 :“在我们考虑如何利用相干辐射解决关注的化学问题时，已经并将继续考虑到激光奇妙的创造性和发明性。”

核磁共振

核磁共振一问世，“它就成为分析化学中最主要的工具，是研究动力学乃至超导等物理现象的有用的方法，是可与X-晶体衍射抗衡的结构生物学研究的技术，是放射诊断成像的常规处理程序，是研究人类和动物新陈代谢功能的手段，是材料科学中正在发展的研究方法。”国立健康研究院核磁共振部主任贝克（Beck­er）在该领域的历史回顾中如此写道[Anal.Chem.，65，295A（1993）]。

1938年，哥伦比亚大学的物理学家拉比（Rabi）在高真空使用原子束时，第一个观察到核磁共振现象。1945年，斯坦福大学的布洛克（Bloch）与哈佛大学的珀塞尔（Purcell）两个物理小组分别独立地进行实体物质的核磁共振。

布洛克与助手将他们的工作申请了专利，并与总部设在加利福尼亚帕洛奥托的瓦里安公司签约授权转让。瓦里安公司是第一家生产商业核磁共振仪的公司。

50年代初，研究人员发现同一分子中不同位置上的氢核在谱图上是分离的。这种现象即化学位移，是核磁共振缘何能够测定分子结构的根本所在。50年代中，研究人员首次测定到原子核自旋能够互相作用产生自旋-自旋共振裂分，这是现代核磁共振分析的另一关键因素。原子核双共振技术如欧瓦豪斯效应（即NOE效应）的出现，大大地便利了谱峰的归属与分子结构测定。

最初，核磁共振在化学研究中主要做质子分析，但是1957年，现任伊利诺斯大学厄巴娜-尚佩恩分校化学系教授劳特布（Lauterbur）引入了¹³C核磁技术，该技术目前在有机和生物化合物研究中得到广泛的应用。

以今天的标准，50年代的核磁共振谱仪是非常简易的。比如1953年的商品核磁共振谱仪的频率仅30兆赫兹，而今已是800兆赫兹的谱仪。对于特定的质子，辐射频率与磁场强度和分辨率成正比（将化学位移展宽的能力）。直到60年代中，一直利用越来越大的磁铁以增大NMR的磁场强度，然而要使辐射频率大于100兆赫兹却是不可能的，这一难题在高场超导磁体发展后才得以解决，1966年，超导磁体首次用于商品仪器之中。

核磁共振仪最初主要分析液相样品，用当时的方法测定复杂的固体样品，只能得到毫无特征的宽包状的谱图。但到60年代底和70年代，多重脉冲技术的发展，以及交叉极化和魔角旋转等方法的使用，使固体核磁共振的应用逐渐增长。

70年代，比利时布鲁塞尔自由大学的物理学家吉内（Jeener）提出了设想，而由厄斯特（Ernst）和其他人研制出二维脉冲核磁共振，为确定复杂分子中原子的谱峰提供了更有效的方法。之后，便相继发展了三维乃至四维核磁共振技术。

多维技术的发展，使核磁共振在1985年第一次用于测定蛋白质三维结构。如今，核磁共振已广泛地用于测定蛋白质溶液结构。

尽管如此，直至1973年核磁共振成像出现于屏幕，一般公众才开始了解熟悉核磁共振技术。1973年，劳特布率先证明利用梯度扫描可以获取活体的空间图像。此后，核磁共振成像技术在全世界成为医疗诊断技术，并且产生了巨大的经济效益。

X-射线晶体衍射

像核磁共振一样，X-射线晶体衍射对化学研究产生了惊人的影响。“X-射线晶体衍射是一种奇妙的技术。至今仍是无比重要的结构测定技术。”英国伦敦皇家学会的化学教授托马斯（Thomas）说。

晶体衍射最初仅限于观测元素晶体和像方解石这样简单的极性无机化合物，现在已扩展到观测以前所不可能涉足的有机分子、生命分子，甚至整个病毒的结构。

50年代，研究人员发展出相位直接测定法，大大提高了小分子结构测定的速度。经过近十年的发展，直接法在60年代已明显地缩短了分析晶体结构的时间。康奈尔大学化学教授克拉迪（Clardy）说：“直接法在不断地改进，最近已成功地测定了一具有1000多个原子的晶体的结构。”

克拉迪说：“同步辐射光源的发展，令人瞩目地增大了结构研究的范围。该光源比一般实验室光源大许多数量级。强光束可用于研究小量样品，可变波长强有力地增加了新的调相技术。”同步辐射光源也为晶体衍射技术的时间分辨提供了基础，后者可用于获取在纳秒尺度上变化着的蛋白质结构的快像和描述运动中的分子结构。

（未完待续）