美国国立卫生研究院（NIH）和美国食品药品管理局（FDA）在人类基因疗法的安全有效性方面发挥了关键作用。如今，我们将提出新的目标，以促进这个快速发展领域的进一步发展。

 

　　大约50年前，在DNA重组技术取得最初突破性进展的同时，人们首次认识到了直接改变人类基因的潜力。在对这项技术的伦理、法律和社会影响进行激烈的讨论之后，NIH就这一技术进行了多次会谈，并于1974年建立了基因重组咨询委员会（RAC）。RAC的使命是为NIH主任提供涉及核酸的新兴技术的研究建议。RAC的职责后来有所扩大，包括对人类基因治疗协议进行审批和讨论。1990年，FDA对美国首次进行的人类基因治疗试验进行了监督，此次试验在马里兰州的NIH临床中心进行，试验对象是一批患有腺甙脱氨酶缺乏症的儿童。

 

　　尽管最初没有报告有重大安全问题，但到了20世纪90年代，关于基因疗法安全性和有效性的许多问题仍然没有确切的答案。1999年，这些未知因素的存在引起人们极大的关注，因为当时一名患者杰西?格尔辛格（JesseGelsinger）在一项针对鸟氨酸转氨酶缺乏症的基因疗法的试验中，死于过度免疫反应。这一悲剧性的死亡事件导致了该领域内更严格的审查，包括更加注重公开对话和加强监管。

 

　　自那时起，在政府、学术机构和商业界的支持下，与基因治疗有关的科研工作如火如荼开展起来。这些研究增进了人们对正在治疗疾病的基本生物学、用于基因传递的各种方法以及潜在的不良反应的更多了解。在基因转移效率、基因传递和安全预防措施的改进方面也都取得了进展。

 

　　随着科学的发展以及应用创新能力的提高，基因疗法已经从在早期试验中取得初步成效发展到在临床中产生明显效果。2017年，FDA批准了在美国使用的首批三种基因疗法产品。其中两种是以细胞为治疗基础的产品，即嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品，它在临床试验中表现出显著的抗癌功效。第三种是治疗由RPE65基因突变引起的视网膜营养障碍的基因疗法药物，是首个被批准在体内进行的基因治疗产品，也是首个针对特定遗传疾病的产品。鉴于基因治疗领域的快速发展以及FDA目前拥有超过700个用于基因疗法的有效试验性新药这一事实，我们似乎有理由设想，未来基因疗法将成为治疗许多疾病的主要手段。

 

　　尽管对于当前技术的安全性和有效性还有许多问题有待进一步研究，但许多前景看好的新方法已经出现。例如，基因编辑的出现为治疗一些具有挑战性的疾病或无法用基因转移技术治疗的疾病开辟了新的可能性。使用锌指核酸酶（ZFNs）、转录激活因子样效应核酸酶（TALENs）和大范围核酸酶进行基因编辑已有几十年历史，但在大约5年前，随着CRISPR-Cas9基因编辑技术的发现和发展，基因疗法取得了巨大的突破和进展。目前研究人员宣布了首次通过ZFNs基因编辑法纠正亨特氏综合征的活体临床试验，CRISPR-Cas9和TALENs基因编辑也正在通过临床试验探索T细胞免疫疗，镰状细胞病的临床试验有望很快进行。

 

　　随着基因疗法的持续进展，之前建立起来的联邦政府监督框架也必须做出相应改变。多年来这一监督系统已修改多次，这是对人类不断增加对科学及其风险的理解做出的回应（见“NIH-FDA基因治疗监管史”时间表）。例如，在格尔辛格死亡事件之后，NIH和FDA合作开发了基因修饰临床研究信息系统（GeMCRIS），一个用来辅助追踪基因治疗产品并监测该领域发展趋势的数据库，另外还建立了一个面向公众、提供透明数据的网站。此外，通过更新公共规则，对人类受试者的研究保护也得到了增强。2018年7月，FDA发布了一整套与基因疗法有关的文件草案，该草案对某些医学领域内产品的生产问题、长期随访和临床研究途径提出了新的指导意见，这些医学领域包括血友病、眼科适应证和罕见疾病。

 

　　尽管如此，仍然需要更多的改革，现在是重新评估美国基因治疗试验监督系统的好时机。在NIH、FDA和一些研究机构都在采取行动加强各自监督管理时，他们的工作也出现一些重叠。例如，在提交初步方案、年度报告、修正案和严重不良事件的报告时，出现了大量重复现象。一开始，这些重叠部分不会影响到其他生物医学研究领域，被认为是协调一致的，FDA可在进行管理和监督的同时兼顾到保密需要，NIH也能提供研究的透明性。但是，临床试验网站（ClinicalTrials.gov）的介入，促使公共和私人资助的许多基因治疗试验的透明度达到了一个较高的水平。

 

　　FDA和NIH的高层领导认为，已经没有足够的证据表明基因疗法的风险是独特的和不可预测的，或者说这个领域需要超出我们现有安全框架的特殊监督。尽管科学性和安全性挑战仍然存在，如提高基因转移和基因编辑的效率，解决免疫反应和细胞因子释放综合征问题，就基因编辑而言，还有基因传递和脱靶效应等问题，但临床研究监管系统已经适应了每个研究领域都存在独特挑战这一事实。目前基于我们对基因疗法的理解以及医疗产品安全性总体框架的进展，我们用于其他科学领域的一些工具现在也已经适合于基因治疗。

 

　　事实上，通过修改NIH关于重组或合成核酸分子研究的指导方针，以及改变RAC的角色，NIH已开始着手将基因疗法整合到现有的监管系统中。2013年，NIH要求美国医学研究院对RAC基因治疗协议的审批工作进行评估；2016年，NIH限制了RAC对一些异常问题或受到关注的人类基因治疗协议的审批权。自这些改革生效以来，NIH已确定275个这类协议中只有3个通过了RAC的审批。

 

　　在2018年8月17日的联邦公报中，NIH和FDA试图通过进一步限制NIH和RAC在评估基因治疗协议和审查安全信息方面的作用来减少重复监督的负担。具体来说，这些提案将取消RAC就基因治疗协议进行审批并向NIH提出报告要求的权限。他们还将修改各研究所生物安全委员会的职责，这些委员会对本研究所的这类研究负有监督责任，并使人类基因治疗协议的审批与其他研究一致，这些都在NIH指导方针的管辖之内。这样的改革适当地将NIH指导方针的重点放在实验室的生物安全上。

 

　　因此，我们有机会让RAC建立之初的宗旨重新回归，它最初的目标是为NIH主任提供与新兴生物技术相关的科学、安全和伦理方面的建议。随着超出基因重组范畴的新生物技术的不断出现，RAC的角色也随之进化。

 

　　NIH的设想是将RAC作为当今新兴生物技术的顾问委员会，如基因编辑、合成生物学和神经技术等，同时充分利用其长期以来确保透明度的一些特性。NIH和FDA的科研人员期待与所有利益相关方共同努力来实施这些变革，其共同的目标是：推进科学发展，促进人类健康，加快安全有效的基因治疗，开发未来生物技术可能带来的许多有前景的新产品。