本篇报道围绕2018年度上海市科技进步奖一等奖项目“分子生物学、功能影像学对AD早期精准诊断及疗效监测的关键技术”展开，该奖项由同济大学附属同济医院王培军教授领衔的团队获得。
同济大学附属同济医院王培军教授
2004年6月5日，93岁的美国前总统罗纳德 · 里根结束了与阿尔茨海默病（AD）长达10年的斗争，与世长辞。这使全世界的目光再次聚焦到AD这一由德国医师阿尔茨海默于1906年最先描述、此后一直严重威胁人类健康的疾病。
1994年11月5日，里根用他时日不多的清醒亲手写下致公众的最后一封信：“我将走向人生的日落。不幸的是，随着AD的日益严重，我的家庭将不得不承受难以想象的负担。我只是希望能有一些办法将南希从这种痛苦中解脱出来。”
此时，距离阿尔茨海默最先以一位55岁的女性患者为样本描述AD已过去了88年，该患者生前曾多年遭受严重的记忆、语言和社交能力等认知功能障碍的折磨。阿尔茨海默医生在其大脑样本中发现了一些特殊结构，也就是现在人们所熟知的AD的神经病理学特征——老年斑和神经元纤维缠结，并对其进行了描述。
然而大半个世纪后，即使贵为第一夫人，里根夫人南希依然从丈夫的经历中感受到AD是一种比癌症、心脏病更残酷、“比暗杀更可怕”的疾病——在生命最后的岁月里，里根不能自行穿衣、进食，丧失了说话能力，并且完全丧失了记忆力。对于亲人而言，这无疑是一场痛苦而漫长的告别。
20世纪70年代，神经病学研究进展揭示了AD不同于一般衰老的神经病理学和生物化学改变。大脑中淀粉样蛋白斑块的堆积和神经元缠结的扩散被推测为AD的两大最主要病理学特征（今天，更多的研究显示熬夜与前者相关）。
20世纪80年代，随着各国AD学会和国际性组织——世界阿尔茨海默病学会（ADI）的相继成立，虽然年龄仍被认为是AD的危险因素之一，但“AD是一种起病隐匿、进行性发展的神经退行性疾病，而非单纯的自然性功能老化”的观念已为越来越多的人所接受。
1994年，ADI宣布每年的9月21日为世界AD日，很大程度上反映了该疾病在当今世界有增无减的发展趋势。
全球都需面对的重大公共医疗卫生问题
AD是认知障碍症的一种，患者的神经活动低于正常水平，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。作为最常见的痴呆类型，AD患者约占总痴呆患者的60%～80%，又因疾病多发于老年人，俗称“老年性痴呆”。
AD一般包含临床前期（无症状期）、轻度认知功能障碍（MCI）与痴呆期三个阶段，通常在病症出现前的10～15年，病变就已在患者大脑中悄然发生，但那时，患者几乎觉察不到。
就目前所知，脑组织的衰老、萎缩、变性是AD发生的基础，外界因素的作用——感染、中毒、精神刺激等引起机体代谢紊乱、功能减退，会导致AD的发生和发展。有研究人员发现该病与遗传高度相关，也有研究表明抑郁也是危险因子。有流行病学研究还推测，AD可能与某些饮食（如抽烟）、心血管风险、药物等因子相关，但具体病因迄今未明。
基于科学界对AD的病因、形成机理还缺乏足够清晰的认识，疾病的治疗方法尚未完全明确，现有的药物对症而非对因治疗，主要价值在于提高患者的神经兴奋度，疗效有限，治标不治本。
在患者日益变得焦虑不安、喜怒无常、冷漠多疑之后，逐渐加重的记忆障碍和全面的智力减退，会使他们几乎丧失自主生活的能力。当大脑丧失了40%的神经元，海马体萎缩到原来的一半，他们所有的记忆便被连根拔起，肌肉功能也开始丧失，而疼痛、饥饿等基本感觉却还保留着。最终他们的生命将被一些微不足道的并发症带走。
65岁以上的老年人患AD的概率约为5%，到85岁以后这个数字则达20%～50%。如今随着社会生活压力的增大和生活节奏的加快，患者发病的时间也在提前。
据统计，全球每3秒就新增一例痴呆患者。最新数据显示，在美国，AD患者数高达500万；中国AD患者已接近1 000万，居世界首位，约占全球AD患者数的1/4，且每年以30万人的速度增长，是世界上AD患者增速最快的国家之一。
随着中国社会步入老龄化，AD人增速将进一步提升，给患者本人、家庭和社会都造成沉重的负担。这是全球都迫切需要面对的重大公共医疗卫生问题。
AD早期精准诊断的突破与应用
对于早发家族性AD患者，β-淀粉样前体蛋白、早老素-１、早老素-２等基因的突变可引起脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）生成增多，一旦检测出这些基因产生突变，预期发生AD的可能性为100%。
临床上常见的晚发性AD发病机制尚不明确，不过可以确定的是：能减弱对Aβ的清除、加速Aβ在脑内的形成与沉积；促进Tau（神经细胞内的神经元纤维缠结）异常磷酸化的APOE ε4基因是其最重要的危险因素。
及时、恰当的干预治疗虽不能逆转病情，但可有效延缓和遏制病情的发展。然而，作为确诊AD金标准的神经病理学检查一般仅在患者死后才可进行，AD的早期精确诊断因而成为国内外神经学科亟须解决的关键科学问题。
医学界从神经心理学评估、生物标志物检测、基因检测和影像学检查等方向开展了积极的探索研究。大量证据证明，在临床诊断AD所致痴呆前的十多年前，AD的病理生理过程就已经开始，而能反映这一过程的生物学标志物在AD临床前期或MCI进展为AD进程中基本没有变化。
同济大学附属同济医院王培军教授领衔的研究项目“分子生物学、功能影像学对AD早期精准诊断及疗效监测的关键技术”，通过测定人们脑脊液或血液中的生物学标志物，实现了协助诊断早期AD。因这一突破性成果，该项目获得了2018年度上海市科技进步奖一等奖。
过去，AD早期诊断缺乏部分高敏感性、高特异性的分子生物学和影像学标志物，导致诊断评价的敏感性、准确性不高，治疗效果欠佳。针对这一国内外神经学科亟须解决的关键科学问题，王培军团队开展了β-淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）作用机制研究。所谓BACE1，是Aβ生成的关键酶，而Aβ在脑组织中的沉积正是AD发生的主要原因。王培军项目组在国际上首先报道了AD和MCI患者大脑皮层、脑脊液、血液中BACE1水平和活性均明显升高，且与Aβ水平、AD发病风险程度呈密切正相关关系。
这一重要发现，使AD早期诊断的敏感性达到了95%，特异性达到了92%，准确性达到了94%。也为药业公司研发阻止Aβ形成的AD治疗新药物——BACE1抑制剂提供了关键依据。据介绍，目前多项BACE1抑制剂已进入了III期临床试验，如果试验成功，有望延缓甚至逆转AD的发生发展。
在此基础上，王培军团队还基于对患者血液、脑脊液的分子生物学检查和磁共振得到的大脑功能像、结构像、分子影像，建立了一系列AD早期高敏感性、高特异性功能影像学标志物和分子影像学标志物，为AD早期精准诊断、定量疗效评估、治疗机制探索和精准分子示踪提供了可靠依据。
针对当前AD影像数据采集与处理分析标准化程度不高的问题，项目组研究和建立了包括标准化采集序列、采集参数和数据处理分析技术在内的“中国AD影像数据规范采集与处理分析标准化技术”，提升了图像质量和数据处理分析效率；并联合华山医院、上海市精神卫生中心等国内几大医疗机构，建立了具有学科交叉色彩的多中心大样本研究平台；同时，依托中国微循环学会神经变性病专业委员会磁共振学组，发布了后来成为AD影像学检查技术国家行业标准的《中国AD临床前期联盟技术方案》。
这些研究成果为早期干预、治疗AD提供了可靠依据，推广应用于全国29个省市自治区的308家医院。
基于影像计算和深度学习的AD人工智能诊断
人眼能看到的世界毕竟是有限的。近年来，机器学习取得了巨大进展，通过大数据的统计和分析，机器学会了寻找事物之间的相关性。
2016年3月，谷歌公司开发的人工智能机器人AlphaGo战胜世界围棋冠军李世石的那几场比赛在电视里播出时，王培军看得全神贯注。看完后，深受震撼的他得出一个结论：今后人类将不可能从机器人那里赢棋了。不过，这个发现并不尽是悲观，他心中早早埋下的另一个火种被点燃了，那就是：让机器来帮助诊断疾病。
早在1986—1989年，王培军还在第二军医大学读影像医学硕士研究生时，爱才的长海医院导师孔庆德和段承祥教授把他和班上另一位同学送到复旦计算机系旁听。虽然因为临近毕业，正经的课只上了4堂，但当时有个物理系老师正好在复旦计算机系用Fortran77语言——也就是世界上最早的高级编程语言——做输出，王培军跟着那位老师和他的学生学编程，居然自己也编出了能“run”的程序！
慢慢地，他能够用程序计算肿瘤影像的边长、周长，求面积、体积……1988年下半年至1989年上半年，王培军将这些计算机影像处理技能运用到了他当时的研究课题——“肝癌CT图像计算机处理和分析”上。
他在其中设计了四五项分析指标，用计算机做专家系统。但做了两三年，他发现机器如果总是跟人学，没有出路。
近年来，AlphaGo战胜人类棋手的新闻让王培军脑海里关闭了多年的那扇门重新打开了！带着对新技术手段的信心，他很自然地“重拾炉灶”，花时间专门深入了解人工智能相对于人的局限和长处，并将自己对AD的研究重心放到了人工智能诊断方面。
在标准化数据采集指南的基础上，王培军团队纳入了包括正常老年组、主观认知下降（SCD）组、轻度认知障碍（MCI）组、AD痴呆组在内的AD不同阶段样本，并统一采集规范化的多模态影像信息、神经心理量表、血液标志物等基本临床信息。通过向计算机提供尽可能多的素材样本并给出一个个清晰的指标，让机器自动开展深度学习。
比如，多模态神经影像一站式自动化分析平台可提取出包括皮层厚度、灰质体积、白质各向异性分数（FA）值等在内的十余项人脑影像学特征，针对200余例样本数据的分析比较，可实现结构、功能多模态影像数据的精准、高效处理分析，显著提升数据分析速率。又如基于功能磁共振成像的大脑连接网络生成方法，使用大脑连接网络结构的比对来诊断AD。
对此，王培军坚信：计算机深度学习所能掌握、依据、运算的影像和量表等信息，比人能够纳入思考的要全面、复杂得多，因而计算机对解决许多问题会更高效。人不知道它是如何运算、解析结果的，但它能做得比人好。
这在许多别的疾病诊疗中已经得到了证实。比如美国科学家曾用1.13万张来自美国与印度医院的视网膜眼底照片来训练Google Inception V3卷积神经网络机器，其敏感性和特异度都超过了人类。诊断肺结节，医生所需时间长达3小时，而Google Inception V3卷积神经网络机器只需短短的4分钟，且准确性、敏感性、特异性大约在90%左右。
在王培军的设想中，未来还可以将非药物治疗纳入人工智能系统，帮助对患者进行辅助治疗。在正确的干预和治疗下，延长AD患者有尊严地度过晚年是可以期待的目标。
本文由上海市“科技创新行动计划”科普项目（19DZ2332500）资助