阿斯匹林，这一古老的药物及其获得广泛应用的同族药物、二百多年后，其作用机理才得以完善地说明。
尽管斯通当时并不了解，可他发现的是水杨酸类药物——水杨酸衍生物的总称。这些化合物能退热或缓解各种急病、恶寒、疟疾等引起的疼痛。这种柳树皮有收敛作用是因为它含有较高浓度的水杨酸甙。
现在使用最广泛的水杨酸类是乙酰水杨酸，它以“阿斯匹林”这一首次商品名而著称，美国每年要消耗1600吨阿斯匹林片以及花费约20亿美元用于非处方止痛药——其中很多是阿斯匹林或其同类药。
如斯通所发现的，这些化合物具有广泛疗效：其最低剂量——每天一片以下可用于治疗及预防心脏病发作及脑血栓形成。每天2 ~ 6片（1 ~ 3克）用于退热止痛。更高的剂量（4 ~ 8克/天）可减轻由于风湿热、痛风及风湿性关节炎引起的关节红肿。
阿斯匹林及水杨酸类还有许多其它生理作用，只有其中一部分应用于临床。水杨酸能软化脚趾上的角化层，促使肾中尿酸丢失并在体外杀菌，阿斯匹林还能抑制血液凝固、诱发消化道溃疡，增进肾的液体潴留。
细菌生物学家用阿斯匹林和水杨酸类药抑制离子转移免于穿透细胞膜，干扰白细胞的活动，通过隔离线粒体破坏贮能化合物——三磷酸腺甙的合成，分子生物学家利用这些化合物激活果蝇刷状染色体中称为热 - 休克蛋白质的编码基因。植物学家则用水杨酸盐诱发南美百合和凤仙花这类植物开花。
阿斯匹林应用极为广泛，有必要确定其有关的生化机理。直到19世纪70年代生物学家才提出一种假说，解释阿斯匹林和布洛芬消炎痛和炎痛喜康这些类似药物的作用。
这些假说的基本点是：这类药物阻止前列腺素（与疼痛及炎症有关的细胞激素）的合成。
最近，已逐渐搞清了，前列腺素学说仅能解释阿斯匹林及其同系物的某些作用。它们关键性的抗炎能力不仅来源于对前列腺素的抑制，而且还在于破坏细胞膜中的一些相互作用。例如，最近我实验室的工作已证实了阿斯匹林类药物是如何防止急性炎症第一阶段间质细胞激活的。
大约在1957年斯通尝了柳树皮（已是一种有名的民间药材）对其极度的苦味甚感惊奇。与金鸡纳树皮的苦味相似（稀有而昂贵的治疟疾的药物），这引起了斯通的怀疑。经过6年仔细的临床观察后，他给皇家协会写了一封信，斯通根据掌握的征象的传统原则为柳树皮治热病提出一种新奇的推理：“许多自然性疾病总是与其治疗方法相伴而生，也即治疗方法不会远离它的病因。柳树，正如热病那样，多生在潮湿的地方。”
半个世纪之后，因国家竞争所致，法、德药理学家竞相寻求柳树皮的活性成分。到1828年，在慕尼黑药理研究所约翰 · A · 巴克纳分离出微量的、以苦味、黄色针状结晶形式存在的水杨甙。1年后，巴黎的H · 勒鲁，改进了提取过程，从3磅树皮中得到了1盎司水杨甙。达姆施塔特的一个药剂师E · 墨克，得到了一种水杨甙的纯净制剂。它比不纯的柳树提取物便宜一半，直到1838年，在巴黎比萨工作的拉斐尔 · 皮里，为之命名——水杨酸，现在即以该名著称。
还有一种植物也富含天然水杨酸类。绣线菊（sprraea ulmaria）能产生大量的水杨酸。1844年，另一位加里科药理学家奥古斯特 · 卡霍斯提出冬青油（一种治疗瘩疾的传统药物）含有水杨酸乙酯。
19世纪当时的化学界情况是：法国和美国科学家在研究天然产物方面略胜德国人，但德国人在合成技能方面却占优势，法国和英国用从海外殖民地进口的颜料，供应里昂和来克尔斯菲尔德的纺织厂，迫使德国人在颜料工业上与之竞争，德国人发明了便宜的苯胺染料，与之抗争，在他们的行列中创造出了诸如I. G Farben这样的大企业，到18世纪70年代中期，德国的合成化学工业已闻名全世界。而60年代，德国还没有染料出口，但到1888年，他们已供应全世界80%以上的染料了。
1876年费朗兹 · 斯特里克和路德维格 · 里斯以及J · J · 麦克拉根写的文章，报导了以5 ~ 6克/日的剂量成功地治疗了急性风湿病（现称风湿热）。遗憾的是水杨酸类仅对急性期有效，而长期效果不佳。风湿热患者对抗自己的关节产生炎症反应，似乎以此来根除那里的细菌。最严重、最长期的损害就是对心脏的影响，有1/3的人产生瓣膜瘢痕。在巴黎杰曼 · 西伊把水杨酸类有效地用于治疗痛风和慢性多关节炎（这类病常使人在中年就行走不便，且妇女多于男人）以及变性型骨关节炎（一种影响足球运动员的膝盖的十分痛苦的疾病，年轻芭蕾舞演员的脚趾及多数60岁以上人的各个关节）。
阿斯匹林（现在最普通的水杨酸类），是相当晚才参与竞争的。它是1898年发现的，始于I. G. Farben）的巴伐利分厂的一个苯胺染料化学家的父亲患了关节炎。费利克斯 · 霍夫曼的父亲受不了水杨酸钠对胃的急性和慢性刺激（难怪，每日6 ~ 8克水杨酸盐几乎对任何人都会有刺激），于是，霍夫曼查阅文献，查找験性较弱的水杨酸衍生物。他发现了乙酰水杨酸，它的口感要好些，而且他还认为这个药对他的父亲更有帮助（我推断霍夫曼的父亲患了骨关节炎），而一开始是用了较低的、止痛剂量的乙酰水杨酸，而不是抗炎剂量，巴伐利厂称这种新药为阿斯匹林（Aspirin）。
竞争又进入了退热及止痛药的消费市场。实际上，在阿斯匹林前就已发明的药物，在阿斯匹林得到举世瞩目的成功后，才在欧美医药市场上得到承认。阿尔萨斯有一轶事说，有一种产品是苯胺用醋处理得到的，结果制成了一种很有用的解热药，在此基础上，卡尔默纳于1889年合成了乙酰苯胺，实际上就是乙酰水杨酸的苯胺转化物。
乙酰苯胺本身可抑制骨髓并致贫血，于是人们又寻找其它衍生物，人们发现了一种最能被广泛接受的苯胺类产品，那就是非那西丁，即A. P. C中的P，该药从1939年深得美国军医的青睐，他们给每个发热的士兵一粒阿斯匹林，非那西丁和咖啡因的复合丸剂，乙酰苯胺及非那西丁均在体内破坏，形成N - 乙酰一对一氨基酚，商品注册名Tylenol（扑热息痛）。
然而，无论是乙酰苯胺还是非那西丁在治疗风湿热及风湿性关节炎方面都不及阿斯匹林有效。而且在半个世纪中（1900 ~ 1950）诊治医师很赏识高剂量水杨酸类的一些优点。每天大约4克以上的阿斯匹林不仅解热止疼，而且消除肿胀，减轻炎症，此外，这类药还能控制一些疾病的化验指标，如红血球沉降率及C－反应蛋白（肝抗感染反应而产生的物质）尽管后来的一些药物如炎痛喜康、消炎痛，布洛芬也有抗炎作用，但它们的作用机制还不十分清楚。
在19世纪70年代初，还没有什么理论能解释水扬酸类如何发挥其各种疗效，肾生理学家的发现，低剂量的水杨酸类阻碍尿酸从尿中排泄，而提高了尿酸在血中的浓度，相反，高剂量的水杨酸类促进肾的排泄，而又降低了尿酸含量，后者可解释水杨酸类对急性及慢性痛风的治疗作用。
药理学家们认为，水杨酸类通过作用组织和有关的感觉神经来减轻疼痛——这与吗啡相反，吗啡是作用于脑。但生理学家们坚持说，水杨酸类是直接作用于下丘脑的发热中枢，并非通过外周作用。
解释阿斯匹林如何抑制血小板功能，引起盐和水的潴留，造成消化不良就更为困难。还有，为什么有些人（阿斯匹林过敏者）会产生鼻息肉，还伴有鼻塞和喘鸣？
对阿斯匹林首次满意的解释是在1971年由（John R. Vane）（1982年诺贝尔奖金获得者）和他的同事在皇家外科学院提出的。该假设对阿斯匹林类药物是用药理学、细胞生理学及临床药理学的最新理论来解释。
文的理论由下列事实证实：许多形式的组织损伤都会释放前列腺素——这是一类普遍存在的局部激素，它是由细胞膜中的一种脂肪酸——花生四烯酸受酶致氧化作用而生成的。（前列腺素有不少调节功能，包括血管紧张度，子宫收缩及血小板功能）。与胰岛素这类激素不同，前列腺素并不贮于细胞中，而是当细胞受损或受到其它激素刺激时才释放出来。此外，研究者使用灵敏的化学生物学检测法证明有两种前列腺素——E2和I2引起各种炎症。包括红（血管舒张）及热（发热）。
后来，文用放射标记的花生四烯酸来证明阿斯匹林及其同类药物抑制前列腺素E2和F2α的合成。此外，给予阿斯匹林和消炎痛的志愿者，其血小板在对凝血因子 - 凝血酶的反应中不能产生前列腺素。
最后，消炎痛能抑制受到神经介质儿茶酚胺刺激的狗脾的前列腺素的正常释放。毫无疑问，阿斯匹林类药物阻止了前列腺素的合成。
到1974年，文和塞乔 · 费里拉已经积累了有关前列腺素学说的令人信服的证据，几乎所有阿斯匹林类药物（后来一般称之为非甾体类抗炎药物或NSAIDS）都抑制前列腺素合成酶。这些药物的抑制效能与其疗效呈现相当明显的平行关系。阿斯匹林的作用相当于消炎痛的1/40 ~ 1/200，相当于布洛芬的1/15 ~ 1/50。此外，像吗啡、可卡因这样的作用于中枢的镇痛剂都不抑制前列腺素合成酶。抗组织胺和抗5－羟色胺药物或可的松及其同类药物都无如此的抑制作用。
文及其同事不仅主张前列腺素在炎症部位产生，而且认为心脏炎症可单独由前列腺素或和其它有关的中间体引起。确实，前列腺素E2和I2引起血管舒张，而且舒张的血管受组织胺的作用而泄漏，从而形成肿胀。
当注射前列腺素到脑室或前下垂脑时还引起发热，它们还使皮肤的痛觉受体对其它致痛物质如缓激肽和组织胺的敏感性增加。
也许前列腺素学说最有说服力的方面是它的NSAIDS的临床副作用的解释。最麻烦的副作用是胃的刺激及溃疡形成（阿斯匹林在这方面是罪魁），该药引起的这种刺激是因为他们阻止前列腺素的合成，胃内膜需要有前列腺素去调节过多产酸及合成粘膜屏障，防止胃壁的自我消化。
此外，大多数NSAIDS阻碍身体排出适量的水和盐，特别是心脏或肝病阻碍了流向肾脏的血流时。而当NSAIDS阻碍了肾合成PGI2时（一种引起血管舒张的前列腺素）肾的血液供应就进一步减少，患者有时积聚了过多的液体、而且阻碍了循环。
NSAIDS的另一种副作用（水杨酸钠除外）是先天性易感者的阿斯匹林过敏者。现已搞清，它阻碍前列腺素合成酶转化花生四烯酸是通过另一途径将其转化为数种物质：引人注目的白三烯B4-C4和D4。它们的刺激作用超过了PGH合酶的作用。
最后，NSAIDS最普遍的副作用（特别是阿斯匹林）就是干扰血凝固。服用这些药的患者在拔牙及小外科、患肿瘤时就流血不止，阿斯匹林抑制血小板的凝聚（是血凝的细胞方面）其它NSAIDS（还除外水杨酸钠）也抑制血小板的功能。
这些好似神秘的发现就是用阿斯匹林防止心脏病发作的基础；谨慎地制定剂量能干扰凝血噁烷的形成而前列腺环素的合成不受影响。阿斯匹林不可逆地使PGH合酶失去活性。血小板不能产生更多的合酶，也就不产生凝血噁烷。然而，内皮细胞能制造新的合酶，这种从列腺环素的合成仅能抑制几天。
没有什么发现能比文的学说对公众健康产生更大的影响：全世界千百万服用阿斯匹林治疗或预防卒中和心脏病发作的患者都大大地受益于约翰先生的巨大贡献。
前列腺学说确能解释很低量（抗血栓）和中等剂量（止痛，抗发热）时阿斯匹林的作用。这虽然有些勉为其难，但文及其同事声称可以解释。如扑热息痛不能阻止前列腺素的合成，却可以有效地对抗大脑中的合成酶（大概可以解释其退热作用）。虽然非乙酰化的水杨酸盐体外抗PG合成约为阿斯匹林的十分之一（这说明它们不会有止痛功效），但研究PG代谢显示水杨酸钠确实可以抑制在体内PG的合成。
而文的理论，局部产生PG导致炎症，仅是部分地获得证实，水杨酸的抗炎作用需比止痛更高的剂量，这一矛盾提示，引起炎症的前列腺合酶对阿斯匹林相对敏感。或是阿斯匹林在离浓度状态所具有的抗炎症性质与其抑制PG合成的能力在作用模式方面有所不同。
水杨酸钠和扑热息痛的性质进一步证明了，阿斯匹林类药物所具有的临床功效并不依赖于抑制PG的合成。水杨酸钠也有阿斯匹林多方面的止痛性质、但它不能抑制在体内已达浓度时破坏的细胞物中的PG合成。它也不抑制血小板的功能或引起出血。而今广泛用于止痛和退热的扑热息痛就不抑制PG合成，也不能预防凝血和减轻炎症。疼痛和发热可以在PG - 点也不受抑制的情况下有效地减轻。
NSAID作用的广谱性很像是由其物理特性所致，这种特性破坏了生物膜内的相互关系。 NSAIDS是二维的阴离子性分子，对脂质环境如细胞质膜的脂质双层有一种亲合力，此外在很多酸性环境（如炎症部位）NSAIDS有很大的亲脂性。因而这些药物扰乱了炎症细胞的功能并不奇怪。
例如阿斯匹林可以改变脂肪酸的摄入及其进入培养的人单核细胞和巨噬细胞的膜内，水杨酸盐也抑制阴离子转移越过各种细胞膜，最后，NSAIDS还抑制骨代谢和合成蛋白多糖（一种软骨基质）是由于不抑制PG合成的机理。这最后一点不仅仅是削弱了PG学说，也是临床上密切关注的大事。
目前我实验室的工作已揭示出阿斯匹林类药物作用的又一机理：干扰了偶联中性白细胞（急性炎症时大量出现的细胞）和刺激反应性过程。这些细胞是抵御来入侵的第一线细胞，也是引起类风湿关节炎类自身免疫性病的首要原因之一。它们释放一些酶（破坏组织，使蛋白断裂如蛋白酶）及炎性肽，激活氧如O2-和H2 O2（过氧化物）和脂质刺激物如血小板激活因子和白三烯B4。
和引起炎症的物质（免疫复合物、补体和其它化学吸引物）接触后5秒之内，中性白细胞被转入能造成组织损伤的分泌细胞内，组织损伤的首要步骤之一是中性白细胞的迁移或称细胞间粘连。中性白细胞间的同型和异型都需要细胞使其移出微环系统而形成炎症。
而治疗浓度的水杨酸盐和NSAIDS抑制人中性白细胞的粘连。即使它们对PG合酶的作用有许多不同之处，但是同等浓度的水杨酸钠和阿斯匹林都对中性白细胞有同样的作用。很可能的是这种抗炎症作用与抑制中性白细胞同型和异型粘连成分的能力有关而与它们对PG合成的不尽相同的作用无关。
所有NSAID都抑制中性白细胞的同型粘连，但与影响中性白细胞的其它功能有所不同，炎痛喜康抑制中性细胞接触各种化学吸引物时过氧化离子的生成，但布洛芬则不能。炎痛喜康和消炎痛借助细胞崩解产物抑制过氧化离子的产生，但水杨酸钠、布洛芬和NSAID、氯灭酸盐都不是如此。
文氏学说被很多实验室的发现（包括我的）削弱，稳定的PGE1 E2、I2都具有抗炎性质以及致炎症性质。宾夕法尼亚大学药学院的罗伯特 · B · 苏里尔等人提出稳定PG大剂量抑制患关节炎动物的炎症，而很小剂量抑制局部皮肤刺激引起的炎症。自70年代之后已搞清了PGI2和E型PG在体外抑制血小板和炎症细胞如中性白细胞和单核吞噬细胞的活性。
有些矛盾的是，NSAIDS和E系列PG都有类似的抑制中性白细胞、血小板活性的作用。增加炎痛喜康给人的接触化学吸引物的中性白细胞可以减少产生过氧化离子约40%。而增加PGE1或PGE2从毫微摩尔到微摩尔的浓度仍不能抵住由炎痛喜康引起的抑制（由此可以预测PG的致炎症的能力）。不增加PGE1或PGE2 还可以减少产生过氧化阴离子40%。最近使用PGE1衍生物misoprostol的临床研究也说明NSAIDS和PG之间是协同作用并非拮抗作用。
NSAIDS对细胞的某些作用是由于干扰了化学吸引物和其它刺激物的结合而引发的。这些药物在细胞膜内至少抑制了某些配体与受体的结合，而乙酰氨基芬（不会抑制细胞聚集）没有配体结合作用。
然而，NSAIDS对结合的化学吸引物的作用不足以解释其对中性白细胞的作用。NSAIDS的抑制细胞活性在配体与诸如C52（一种化学的吸引物的肽类），血小板激活因子和白三烯B4等的结合反应中不起作用。该类药还抑制对其它刺激物反应中的细胞活性。加里福尼亚大学的H · 达尼尔 · 派瑞茨已证明，例如甲氯灭酸抑制C52诱发中性白细胞的功能，不抑制结合放射标记的C52。
提纯膜成分和完好的中性白细胞的研究显示NSAIDS特别地干扰了一种信息，该信息决定一种叫做G蛋白的物质转换通过细胞膜。为证明这个学说先做了一个实验，把细胞置于百日咳毒素中。这种细菌毒素通过改变细胞质膜的某些G蛋白干扰各种细胞的信息转换（包括中性白细胞），用毒素处理的中性白细胞当后来遇到化学吸引物时很少产生过氧化阴离子。
水杨酸钠同样也可以抑制过氧化物的产生（尽管很不够）。然而用百日咳毒素和水杨酸钠培育的细胞重又恢复抑制毒素产生过氧化阴离子的能力，水杨酸钠这种矛盾效果提示水杨酸盐靠近与G蛋白相互作用部位的百日咳毒素的作用（它们在细胞内也确需与G蛋白相互作用）。
另外，NSAIDS如水杨酸盐、炎痛喜康、消炎痛在提纯的中性白细胞膜内阻滞百日咳毒素诱发的G蛋白的改变，而水杨酸盐和炎痛喜康部分地抑制细胞激活后对百日咳毒素过敏的活性。
NSAIDS所有的作用对PG合成都没有什么作用，给予PG学说的主旨最后一击的是来自最古老原始的一种生物海绵（Microconin proliyera），该海绵（已有1千多万年的历史）为研究NSAIDS的抗炎作用提供了一个独一无二的模型。
海绵细胞的活动在他们聚集过程中不受稳定PG的影响，细胞也不含能合成PG的酶，不过，NSAIDS（不是扑热息痛）抑制这些细胞聚集正好与它们作用于中性白细胞时一样。与分子量达2千万道尔顿的称MAF的特种分子反应驱散了细胞聚集，而NSAIDS抑制与MAF反应时的细胞聚集，在浓度上与它抑制中性白细胞的聚集很相似。因为海绵不可能会制造PG，显然NSAIDS的这些作用——与它们作用于昆虫、植物或人的细胞（中性白细胞）一样——都不像是因它们抑制了PG的合成。
文氏的PG学说解释了阿斯匹林和有关药物的一部分作用，但更重要的是提醒我们去弄清与细胞重要系统相互作用时那些成分的生物学。不过，应重新认识的是，海绵已帮助阐明了生物共同走过的生物化学途径而人类却经由千万年的进化自立于生物之林。
[Scientific American，1991年1月］