传统的临床试验可能会延误救生疗法的利用。美国食品和药品管理局的官员正在试图使审批速度与审批误差相平衡。
有希望的药物一般要花几年的时间进行试验，在一种化合物广泛用于临术之前，主办者从向FDA（美国食品和药品管理局）提交新药申请（NDA）到申请得到FDA的批准，还需要18个月或更长的时间，人们普遍关注的是研制开发和评审新药所需的时间长短，为此，FDA在新药上市销售方面作出了某些重大改革。在80年代末，FDA制定颁布了旨在扩大未被批准但有希望的疗法的使用范围的规章。1992年，FDA正式通过了一项法规，允许在收集到有关药物的安全性和有效性的全部数据之前批准该药。这些动议权仅适用于治疗危重病症和威胁生命疾病的药物，以试图平衡危急重病患者的紧急需要与FDA的确定药物是否有效的责任之间的矛盾。
一、正常的批准期限
根据法律，FDA承担着确保在美国所使用的治疗药物（制剂）安全和有效，一种疗法按照所建议的条件使用时，其已知和潜在的益处必须胜过其危险。多数新疗法都要经过一系列临床试验，才能提出申请。在试验的每一阶段，研究人员逐渐扩大受试的患者群，并积累有关安全性和有效性的更多数据，一旦主办药物产品研究的公司认为，它已积累了足够的信息，它就可向FDA提交一份NDA。FDA每年约收到100份的NDA。
FDA通常要求，至少要在人类进行两组对照试验，用以作为一种药物有效的证据。尽管一种药物在试验早期就被证实相当有用这一事实很显而易见，但收集其它重要信息（如不同剂量的反应、不常发生但很重要的不良反应的发生率）需要花费很长时间，对特殊类型的患者（如肾衰或其它疾病患者）必须改变剂量。某些罕见的不良反应可能只有在药物产品被广泛使用后才逐渐变得明显。
由于这些原因，制药公司通常分3个时期（阶段）来研究一种药物产品。I期试验在小范围的受试者内检测一种药物，其目的是确定药物的耐受性以及药物是如何代谢的。他们也观察短期效应，如，血压的改变。在此阶段，有效性的证据仅为次要关心的问题。在Ⅱ期试验，研究人员对患者进行研究，使用药物的目的是治疗，用以评价药物的有效性和最常见的不良反应的发生率。根据情况，治疗组既可用接受安慰剂（一种医疗作用的物质）的患者作对照，又可用已知有效的治疗作对照。一般来说，当存在已知可改善生存率或预防不可逆损伤的某种治疗时，不能使用安慰剂。
Ⅲ期试验，其设计方案受早期试验结果的指导，它所涉及的患者多达数千人，其目的是，为批准提供其它确定性的数据。这些对照试验用以评价对不同剂量的反应、长期使用的安全性、药物相互作用以及对不同性别的反应。研究人员也收集正确标记药物及确定使用条件所必须的其它数据。从理论上讲，Ⅲ期试验还研究一种化合物对不同性别、不同种族、并存疾病或其它因素的亚患者群的作用差异。很多研究都是双盲性的，即患者和医师均不知道谁接受了哪种治疗，其目的是，防止受偏见的影响，患者随机地设计给不同的治疗。不过，长期安全性数据可来自非双盲的、非对照试验。
试验可由制药公司进行或者由与医院、政府实验室或大学有关的研究人员进行，根据被测试药物的实际情况，主办者可直接登广告征集患者或者等待医师的治疗安排。用于试验的资金来源有所不同 :在绝大多数情况下，制药商负担试验费用，美国国家健康研究院也资助研究试验，患者或其投保机构可以负担与试验有关的其它医疗费。在某些情况下，药物的可得性或研究资助的可得性在确定试验在哪进行和如何进行方面可能是一个关键要素。
对于一种最多提供限界临床优点或治疗一种相对无害疾病的药物产品（如温和的止痛药），一般很少需要违反通常的程序。不过，在某些紧急情况下，FDA可根据较有限的数据允许在批准前使用该疗法。FDA需要考虑许多因素，包括疾病的严重性及治疗该病的目前选择、有关新疗法的可得信息、为获得结论性答案提供更多保证的研究设计方案的适当性以及增加使用可使确定药物是否有效更加困难的危险。制药公司必须持续进行对照良好的试验直到药物获得最终批准。
二、加速批准
研究人员应测量什么指标来确定一种药物的有效性呢？在威胁生病疾病的情况下，死亡率是判定药物疗效的最确定性的指标。但当一种致命性疾病的病程长达多年时，等待弄清药物对死亡率的影响可能会导致无法接受的耽搁。取而代之，研究人员有时检测替代终点（Surrogate end points，研究人员所认为的与实际益处相关联的实验室或临床测量值），即使它们本身对患者无助。例如，降低血压或胆固醇并不能使患者感到病情得到改善，但这一措施可降低心脏病发作或中风的危险。
1992年12月，EDA正式通过了它的加速药物审批程序。这些程序适用于治疗无良好治疗选择的严重疾病的药物，其依据是极可能有效的替代终点。在这种情况下，主办者必须保证在批准后进行证实临床益处的对照试验（通常情况下，这类试验在批准时仍在进行）。如果这些益处不能成为现实，则FDA将迅速把药物从市场上撤出。这一法规认可批准一种最终被证实无效的药物的适当危险，其优点是，它大大加速了用于这类严重疾病的药物的可得性。
双去氧肌苷（ddI），—种抗病毒药，作用类似于叠氮胸苷（AZT，商品名为RetrovirR）的评审和批准为加速评审法规的典范。1991年4月，ddI的主办者勃列斯多-迈椰（Bristol-Myers Squibb）依据源自临床研究早期阶段（只研究了170名成人和98名儿童）的数据向FDA提交了上市申请。像绝大多数早期试验一样，这些试验设计方案的目的不是提供确定性的有效性数据 · 没有设置对照组，作为确定临床益处的替代方法，研究人员检测了患者的CD4+淋巴细胞计数（免疫系统功能的一种标志）。由于CD4+淋巴细胞终点的不确定性，所以，这种可利用的信息不可能使药物获得批准。但因对AZT治疗无效的患者无其它治疗方案，而当时正在进行的3个对照试验得出决定性数据还需等近1年的时间，两者发生了冲突。因此，FDA开始集中力量获得有关ddI对CD4+细胞的作用以及CD4+细胞计数与临床后果之间关系的更多信息。另外，研究人员采用一种非常的不定期的方式检测从不断进行的试验中获得的CD4+数据。
1991年10月9日，FDA批准ddI用于无令人满意治疗方案的患者，批准的主要理由是，ddI这种化合物对CD4+细胞计数具有积极影响，并得知试验即将完成。这些试验最终导致了证实早期批准的有说服力的临床数据，同时也导致了扩大ddI适应症的药品标记变更。尽管如此，CD4+细胞计数并不像人们所希望的那样与AIDS进展和生存率有密切关联：这提醒人们，替代终点增加药物评价的不确定性。
美国国家心肺血液研究所（NHLBI）所进行的心律失常抑制试验（CAST）表明了替代终点不可靠程度。研究人员发现，心脏病发作后发生室性早搏（一种异常放电性心跳）的患者与不发生室性早搏的患者相比，前者更有可能死亡。因为从直觉上讲似乎有理由使人认为，抑制室性早搏将降低死亡率，所以CAST的试验结果很令人吃惊。这种抑制异位心跳的药物正在研制中，但使用该药的患者死亡的发生率为对照组的2.5倍。这一后果是否反映出所研究药物具有毒性？还是说明有某些其它人们未知的因素。
人们尚未充分意识到的另一种危险是，研究人员可能过早地放弃一种药物，因为该药对某祌替代终点无任何作用。最初研制γ-干扰素的研究人员预测它会影响过氧化物的产生并通过血细胞摧毁细菌，从而缓解威胁生命的感染——慢性肉芽肿病（一种罕见的免疫紊乱，见于儿童）。尽管在几周后便确定γ-干扰素对这些实验室所见无影响，但试验仍按原计划继续进行。结果令人吃惊：一年后，γ-干扰素显著地降低了感染的发生率，但对替代终点却无可检测到的影响。就是根据临床终点才使γ-干扰素的价值得以识别。
虽然替代终点存在弊病，但替代数据有实用价值，它可在使用（根据有希望的替代终点提供）和答案（在临床益处被确立时获得）之间架设桥梁。在AIDS（另一种威胁生命的疾病），研究人员还在继续探索最佳的替代终点。
三、灵活的试验设计
FDA正在试图通过增加可为人们接受的试验设计范围来鼓励有效药物开发策略。研究人员可在不危及质量的情况下迅速处理收集来的数据。FDA鼓励研究人员与FDA代表会晤，以便其研究计划能够得到评审；研究方案通常可以背离传统的实践，但仍必须保持严谨。
加速数据收集的一种方法是“大规模、简单试验”。这类试验可放宽合格标准，让各种护理环境中的患者参与，收集明显少于传统试验的广泛的基线数据和结果数据。结果，使具有各种特征的更多患者参与研究，使研究人员能在相当短的时间内进行非常大量的研究。
首次“国际梗塞存活研究”（ISIS）就是一个例子，该研究将涉及到的10个国家的16000名患者分成两组，一组在心脏病发作后静脉内给予β-阻滞剂，另一组则给予安慰剂。研究人员发现，7年后死亡率降低15%（接受安慰剂治疗的患者为4.6%，而接受药物治疗的患者为3.9%），这一结果在以前进行的小规模试验中未检测出。这种试验很简单，因为它只需要收集相对少的数据，但其规模之大则允许检测出小而有明显价值的结果。
当一种药物的毒性档案和作用机制已被研究人员完全理解时，这类试验一般来说最可行。它们能识别出小规模试验所不能发现的中等规模的效应。大规模、简单试验亦可用于收集有关药物在临床环境中的最佳投予方式的重要数据，并可在研究完成时用作有希望的试验治疗的一种工具。最近，一些研究人员已提出建议，FDA应在同意加速批准前后，要求把这类试验作为完成上市后研究的一种措施。
参与研究的标准是另一领域，研究人员可以更加灵活。历史上，研究人员给参与标准下的定义是狭义性的，并尽可能除外使用伴随治疗的患者。这些限制有某些长处，因为它们能减低变异性，并使之容易证明所研究的药物的效应。不过，它们也有科学上的缺陷，例如，从伦理上，它很难使严重疾病患者拒绝可能具有益处的治疗。另外，这些限制条件可减慢登记速度，鼓励未登记的其它疗法的使用，从而导致试验不能反映出药物最终被使用的实际状况。随着样本规模的可接受的增加，使采用更加广泛的参与标准成为可能，且允许患者使用其它疗法。这一放宽的参与标准在AIDS药物试验中特别重要。
对使用多种疗法的患者，研究人员必须对不同药物联合应用（而不是单一制剂）的毒性和益处加以研究，目的是确定一种新的化合物是否应适当地加入现存的某种药物中去。测试多种干涉治疗的因子设计方案正在形成一种积累知识的快速、有效方式。其最简单的形式是，一组患者接受疗法A，一组患者接受疗法B，一组患者同时接受疗法A和第4组患者既不接受疗法A，也不接受疗法B。例如，不同抗病毒制剂或抗病毒制剂与预防机会性感染的制剂可在AIDS患者同时得到评价。
因子设计方案可能比两种单独的试验更有效，因为它能通过单一过程回答多种问题。不过，如果药物相互作用方式复杂，其结果可能难于作出解释。例如，一种疗法当被单独使用时可能无效，而在联合应用时却极为有效。扩大样本规模和细致的统计设计方案将缓和这些难点。因子设计方案还可使研究人员警觉重要的药物相互作用。
在某些情况下，FDA根据一项研究结果而不是两项独立的试验结果批准一种药物。当试验表明在生存率或严重发病率方面具有特别令人信服的差异时，FDA便作出这类决定，对AZT在AIDS患者身上所进行的初步的多中心、双盲、安慰剂对照试验就是一个实例。在接受安慰剂的患者中，有16人死亡，而服用AZT的患者仅有1人死亡。结果，研究人员停止了试验，AZT获得了FDA的加速批准。
目前，研究人员对检查生存率或主要发病率的研究的临床结果常规进行临时分析，根据分析结果可能提前终止试验。例如，在临时分析结果表明AZT可显著减慢AIDS进展后，便终止了两项关键性的AZT试验。该研究结果导致了1990年3月对AZT的重新标记，使其面为一种广谱抗HIV感染药物。
不过，根据临时分析所做的决定必须十分谨慎，因为数据不完全，并可能缺乏充分的长期随访研究，1993年4月，英法研究人员报告，为期3年的随访研究证实无症状的HIV感染者长期服用AZT无明显的益处。尽管这一定论本身不是决定性的（现已证实早期应用AZT有一些长期价值），但当依赖临时分析时它强调继续进行随访研究的重要性。
四、缩短性试验
仅I期试验有时就可用于收集原在Ⅱ期试验中才能收集得到的毒性数据和初步的、短期有效性数据。这类试验规模通常要比传统的I期试验研究大得多，应该是随机性的，并必须包括合理的剂量范围。在某些情况下，它还可能省去Ⅲ期试验。如果一种用于治疗严重疾病的药物的Ⅱ期试验表明对生存率或不可逆的死亡率有影响，则FDA就可能得出结论，治疗的益处胜过其危险，即使这种危险需要得到进一步评价。
不过，缩短性试验具有危险性，人们特别关注的是：无适当的剂量——反应信息以及对小样本患者的依赖（通常仅随访短期）。如果导致最初批准AZT的工作包括小剂量患者群，则医生们就会更早地了解到，AZT的临床益处能够通过给予低剂量、低毒性剂量的方式获得，而患者也会耐受更少的副作用。不过，增加生存率的早期证据可作为批准的正当理由，待以后作出精确的评价。幸运的是，另外两种抗病毒性AIDS药物ddI和ddC的关键性研究设计方案吸取了AZT的教训，既包括高剂量又包括低剂量。
根据不同的情况，许多试验设计中的某一种可能对研究某种新药最适宜。随着FDA和研究人员对临床试验计划的评审的进展，我们将继续推敲我们的认识，设计出在适当的时间里获得最可能的数据的试验方法。
[Scientific American，1995年3月］