同种药物治疗同种疾病，不同的病人有不同的结果。很快，医生要先为病人做基因检测后再开处方。

饱经折磨之后，一位深陷苦恼的年轻妇女拖着疲惫的身躯求助于医生。医生诊断为严重抑郁症后，安慰她道：“现在，我们能给你做个DNA检测，看看什么药对你最恰当。”他从她头上拔下一根头发，“等下午报告出来后我再开处方，你的病很快就会好。”她首次露出长久不见的充满希望的笑容。

类似的情景，可能不要很久就会出现。从制药公司和生物技术公司看来，病人不久就能用上适合其本人基因组成的药品。今天的医生只会让这位年轻妇女去试用一种药品——比如Prozac——然后得等上4-6个星期，看看她是否是该药的40%的幸运者中的一位。为找到治疗抑郁症的最佳疗法，可能需要6个月去试验另外4种不同的药。用快速的基因检测来代替这种拐弯抹角的反复试验，意味着“治愈病人方法上的一大改进，”对一般社会的保健费用也有所降低，巴黎Genset基因组公司的遗传学家丹尼尔 · 柯亨（Daniel Cohen）说。

这就是药物基因组学（Pharmacy genomics）的承诺。这门新兴的科学，旨在从基因水平准确地阐述某些药物为什么有些人可获得理想效果，而另一些人则否。这样的知识，将有助于为每个病人选择恰当药物的诊断试验。在某些情况下，基因检测的方法甚至可以藉检出对某药可能有致命反应的病人而挽救其生命。

药物基因组学将是“下一个医学革命”的一部分；很快，医生们将常规地给病人作基因检测，以确保开给病人的药品实际上对该病人是最恰当的。美国人体基因组研究所所长弗朗西斯 · 柯林（Francis Collin）预言道。

“用药个体化”的得益者不仅是病人。药物基因组学还将提高公司的利润：生物技术公司期望出售基因检测盒，而制药公司希望有更多药品通过临床试验进入市场。“如果我们能够鉴定出将从某药得益匪浅的人，我们就能推荐其专供一定人群应用，更显示其安全有效，”北芝加哥Abbott实验室药物基因学指导者勃朗安 · 司皮尔（Brian Spear）说。实际上，一些制药公司已经开始从参加临床试验的对象中收集DNA样本。他们希望，有朝一日发现一种新基因，得以把对某药作出有益或有害反应的人区别开来。

为发展个体化用药的前景，上个月在纽约召开了关于药物基因组学的会议，讨论最近出版的《自然生物技术》专刊（Nature Biotechnology，16卷，增刊）上的话题。但是，人体基因组科学带头人威廉 · 哈舍尔丁（William Haseltine）却心存疑虑：如此热切心情，能否防止部分地被大规模快速分类比较微小基因差异新技术的蓬勃发展所激励的制药公司走错方向。

哈舍尔丁担心，关注的重心会从寻找治疗个体病人的恰当的药品，转移到鉴定出对制药公司需要出售的药品的“基因合适”的人。如此筛检，可能丢下人群中很大一部分医学上不幸的人。“这不是我们的方向，”他说，“我们仍需治疗尽可能多的病人的新药。”

Genset公司的柯亨不同意这观点。“病人是各种各样的，疾病也是如此/’他说：“制药公司梦想一种能治所有病人的药品，但在生活中这是不可能的。”

高明的医生早就知道，每个病人对药物的反应是不一样的，显著的差异性与许多因素有关。年龄、性别、健康状况、是否正在服用其它药物，都决定一种药品能否奏效及有何副作用。但是，现已清楚，病人如何反应于药物，基因有相当的影响。病人个体遗传影响了药物代谢、吸收、排泄的酶的独特变体。迄今研究人员已在整个人群中鉴定出数10种酶，它们的活性因人而异，并可能决定病人对药物之反应——有利的、有害的、甚至是致命的。

药物为何不奏效

早在40年代医生们已注意到，基因被牵连于药物毒性反应，许多用异菸肼治疗的结核病人的肢端会有痛感、麻刺感、虚弱感。这些病人从体内清除异菸胼非常慢，而异菸胼必需迅速被N-乙酰转移酶转化为无毒型。而“慢乙酰化者”（Slow acetylator）表现型未必稀少——40~60%白种人的N-乙酰转移酶的活性较“快乙酰化者”的低。后来发现，药物反应的差异，是由于编码该酶之基因的差异。

在过去的几年里，研究人员也已发现，某些基因差异能决定一个药物能否有效地治病。例如，对有CETP（cholesteryl transfer protein）基因的一种常见变体的高胆固醇患者，一种叫做普伐他汀（Pravastatin）的降胆固醇药将不奏效。而若干研究提示，与老年高发阿尔茨默病联系之APOE基因的变体，使得治疗阿尔茨默病的药物tacrine效果不佳。

这是药物基因组学能起作用之处。就是现在，对少数药物，医生能用一些试验来判断病人是否可能产生不良反应。可是，这些试验通常是判断病人的表现型——比如某人血液中酶活性的定量——而较少基因型。例如，医生们能用梅耶医学院研究人员开发的酶试验，决定用多大剂量的6-巯基嘌呤来治疗儿童白血病。每300个白种儿童中，约有1人对这种化疗有严重的、经常是致死的反应，因为他们需要用来代谢该药、使之去毒的酶是有缺陷的。所以，全球的医生送血样到一个实验室——梅耶医疗中心每年分析近1000份血样——以决定给儿童的最佳剂量。

因为对药物产生有害反应的病人是由于他们缺少某些酶，所以用检出表现型的试验是很好的。可有时，比如要检出那些用普伐他汀治疗却未能降低其胆固醇的人，便不那么简单。虽然毒性反应常常涉及单个基因的缺陷，疗效之优劣可能决定于多个基因。英国大Glaxo Wellcome制药公司全球遗传学研究的带头人阿伦 · 罗舍斯（Allen Roses）说。涉及的基因愈多，愈多可能的组合需要检测，才能开出最恰当的药方。这就是研究人员要求助药物基因组学，直接考察基因本身差异的缘故。对一种药物，有些病人可收良效，有些病人效果不佳；比较这两种人群的基因特征，科学家应能鉴定出涉及的基因，及其获得最佳效果的类型。

为在DNA上标示这些微小差异，许多研究人员正求助于一种叫做SNP（single nucleotide polymorphism）芯片的新工具——一种将各种常见于人类染色体之基因差异布成微矩阵的芯片（microarray）。技术人员先制备含有病人DNA的溶液，当它从芯片流过，与SNP序列配对之基因片断即结合于芯片并发荧光。电脑接着分析其结果之类型，判定病人基因上是什么差异，然后研究人员将基因差异与不同药物反应作一一对应。

Abbott实验室与Genset公司已协作这样做。Genset已拼拢一张人类基因组上的SNP草图，Abbott已从参加其治哮喘药物Zileuton的临床试验的对象收集DNA样本。Genset现正分析这些DNA样本，从差别中寻找那些能控制一个人对Zileuton的反应的基因。3%的Zileuton服用者有肝损害，该研究最终可导致一个简单的试验，筛出对该药有不良反应的病人。

因人而异的疗法

不久，SNP芯片将可应用于临床。这个进展标志着基于基因筛检的“个人化医学”的实际开始。加利福尼亚州的Affymetrix生物技术公司已开发了一种芯片，用于检测编码细胞色素P450酶的二个基因的12个不同变体。这个酶家族与至少20%的常用药品（包括抗抑郁剂prozac、镇痛剂可待因、降压药巯甲丙脯酸）的代谢有关。在不久的将来，一些医疗机构会使用该芯片来决定病人的恰当剂量。

可是，为能考虑用恰当的药品与恰当的病人相配，制药公司在临床试验阶段就需找出哪些人与某产品相容，而哪些人则否。许多公司，例如Glaxo Welcome与Abbott已开始从参加各种临床试验的受试对象收集DNA样本。就拿Glaxo来说，在全人类基因组SNP定位出台前，正抓住DNA检测不放，给他们每个产品找出用以识别病人反应良好或不佳的基因类型。

如果目标只是减少不利药物反应，许多简单的试验现在就能开发出来，辛辛那提大学人类遗传学家丹尼尔 · 奈伯特（Daniel Nebert）说。例如，检出慢乙酰化者的基因型的试验就可开发，因为有关基因及其差异是已知的。奈伯特说，“只要做二个DNA检测，就能把95%的慢乙酰化者检出。”如果一位慢乙酰化者服用了普鲁卡因胺（心脏病发作者常用药）引起可以致死的肝损害的机率高达60%。

与此同时，找出人们的基因型这样的信息，如同打开了其它伦理问题的潘多拉魔盒。流行病学研究结果提示，慢乙酰化者对某些有害环境因子更为易感；在吸烟的绝经期妇女，慢乙酰化者患乳腺癌的机率为快乙酰化者的4倍。所以，一位已知的慢乙酰化者可能难以获得健康保险。

遗传信息被滥用的危险是常有的。但是，“要反对的是滥用，而不是科学，”柯亨辩解道。不论社会将对付潜在的伦理问题还是绕过它们，研究人员将继续孜孜从事药物反应基因的鉴定与测序，并开发临床用的多种试验。药物基因组学可能未实现其所有承诺，梅耶医疗中心的理查德 · 温雪尔鲍姆（Richard Weinshilboum）说，“但就有助于解释和治疗疾病而言，我把这看作医学史上最激动人心的时刻。”

 [New Scientist，1998年11月4日]