原发性肝癌的死亡率已占我国部分农村和城市癌症的第一和第二位，我国每年约有11万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的45%0由于目前我国约有1.2亿HBV（乙肝病毒）携带者，另外还有约100万新生婴儿因母亲为携带者而感染HBV，因此下个世纪肝癌仍将是影响国人健康的重大疾病。经过近半个世纪的研究，我国在肝癌的临床和基础研究方面有了长足的进步，但远未达到基本控制该病的程度，肝癌的研究仍是我国医学界而对的重大研究课题。本文对近年来肝癌研究的几个重要方面作一简要回顾和展望。

一、肝癌的流行病学和病因研究

我国几个肝癌高发现场，即启东、扶绥、海门、崇明等地为肝癌的病因学研究提供了良好的流行病学研究条件。高危人群研究的结果表明，HBV感染、肝癌家族史、含黄曲霉素素食物、饮含藻类毒素的沟塘水等是较为明确的危险因素，原发性肝癌可能还与饮酒、微量元素硒缺少、激素类水平等相关。婴儿和青少年时期对强烈的致癌、促癌因素的暴露是肝癌发生的主要因素。因此，根据国情继续作好一级预防工作，尤其是目前我国约85%以上婴幼儿作了乙肝疫苗接种，可望在下世纪使我国肝癌的高发状况稍有所控制。

即使是高发区，人群肝癌发生的不均衡性提示个体“易感”也是肝癌发生、发展的重要因素，近年来的研究已经表明，个体的“易感性”与个体基因缺陷相关，可能与肝癌发生相关的基因包括ras、c-myc、IGF-Ⅱ、c-erbB2、c-fos、BCL-2等，抑癌基因包括P53、Rb、P16等，多基因、多阶段的抑癌基因变异构成肝癌发生和发展的分子基础。在多基因病与肝癌发生的关系研究中，已有较多证据表明，黄曲霉毒素羟基化衍生物与DNA分子的亲核部位形成加合物，可能是致突变的关键步骤。HBV的感染可致病毒通过“顺式”和“反式”激活两种方式使多种癌基因如N-ras，c-myc同时被激活或使P53基因功能下降。国内个别单位也已诱导出HBVX基因小鼠诱发肝癌的模型。国内资料表明，HCV与肝癌发生的相关性远不如HBV，与国外结果有所差异。其他几种如HGV，HTV与肝癌相关性亦有报道，尚待进一步深入。多基因的变异近年来报道甚多，也已发现高发区和低发区P53变率、突变谱和突变方式存在显著差异，值得深入研究，目的在于了解致癌因子致多基因改变的确切机制，以及除上述不仅在肝癌，也在多种实体瘤中具意义的癌和抑癌基因外的可能存在的肝癌相关基因。国内人类基因组计划启动以来，有关单位在肝癌相关基因研究中已筛选了数千个cDNA克隆，其中数个克隆可能与肝癌相关，而且对肝癌细胞内信号具有调控作用。

将肿瘤治疗提前到癌前期水平是大幅度提高疗效的趋势，有关肝癌的癌前期病变问题，既往从组织形态上一般归结为肝硬化结节是肝癌的癌前期病变，而从细胞水平观察也可以看到致癌的结节内早期存在的不典型增生细胞群，但从分子生物学角度定义尚缺乏统一的依据，今后可能会在几个相互关连的线索如癌基因和肝癌相关基因的研究中进一步认识癌前期病变问题。

二、肝癌的转移和复发的研究

比较原发和复发肝癌的DNA倍体水平、图像分析、突变状况，已证实肝癌单中心和多中心起源并存。既往研究表明，肝硬化肝脏内肝细胞不典型增生具有弥漫存在的特性，肝癌的复发既可由原发病灶的转移形成，亦可能为另一诱发灶形成，临床病理资料表明，约60%以上的肝癌（含早期肝癌）确认时已发生临床或显微镜下的转移，表明转移引起的复发在肝癌总的复发中占主导地位，但从多中心癌前病变的存在，以及近年来证实的生长因子与生长抑制因子之间，新生血管增生和抑制因子间的平衡失调理论，以及流行病学调查证实的在早期致癌因素暴露所起的重要作用等方面可客观推测新发现在肝癌总体复发中亦具有重要作用，并且这种新的病变可能因原发癌负荷的降低和被切除而变得更加活跃。

肝癌的转移复发有一相当复杂的过程，根据肿瘤转移基本过程，其机制研究至少应有三个方面，一是肝癌细胞本身具有的侵袭性生长的基因和分子基础；二是细胞外基质所起的作用；三是转移到达部位的微环境。当然，肌体免疫在肝癌转移过程中并未起到监控作用也是一个重要因素。目前发现一些与肝癌细胞转移活性呈正相关或负相关的基因，某些nm23-H1、P16和P53基因的作用，介导肝癌细胞破坏基因在其中移行的酶和粘附分子及其配体，如基质金属蛋白酶和整合素、CD44V、ICAM-1、层粘素等及其受体，以及保护转移细胞在微环境中停留、生长和侵袭的基因因素，生长因子及其受体因素，尤其是新生血管形成的因素。其中有些因素如基因、TGF-β等作用可能是贯彻全过程的，有些因素如nm- H1，基因、金属蛋白酶等可能是作用于某一过程的。因此转移复发是一种多过程、多因素参与的机制。此外，原发癌负荷与原发癌之间的相互关系，尤其是对一些术后早期复发的癌灶，都值得深入研究，其中由癌基因调控的新生血管刺激与抑制因子间的失衡对癌前病变恶性生长的刺激作用是一个重要线索。肝癌转移复发具有特异性的分子或基因，对原发与复发癌之间相互关系，以及新的干预转移复发手段的研究，对认识肝癌复发转移的分子本质及更有效地抑制肝癌这一异常强烈的生物学特性，具有重大意义。

三、肝癌的免疫和生物治疗研究

与其它肿瘤一样，肝癌免疫在肿瘤形成、生长和转移中起重要作用。探讨肝癌细胞逃脱肌体免疫监视的机制是研究特异性干预措施的基本环节，既往国内大量研究已证实肝癌细胞方面一些重要分子如MIIC、共刺激分子等表达方面的缺陷，以及人体存在的TGF-β等抑制因子的存在等，使肝癌宿主处于免疫应答状态，并在一些干预治疗方面取得了一定成绩。但仍有两个问题尤显重要，一是肝癌细胞的抗原问题，这是一个以往已长期探讨但尚未有重要结果的课题，从肝癌强烈的恶性生物学特性必定由其表面特异性分子介导这一观点，以及新近国外报道的其它肿瘤如恶黑、乳癌、肾癌等抗原研究发现，可推测肝癌细胞特异性抗原的存在。既往国内在肝癌膜抗原及相关抗原方面作了大量工作，循此方向继续探索可能有新发现。近年来肝癌相关基因组研究中发现了几个相关基因，很有深入研究的必要。另一个值得注意的现象是肝癌细胞对凋亡的抵抗问题。已有报道肝癌细胞表达较高水平的Fasl，该现象对细胞免疫过程中效应细胞对肝癌细胞经Fas-Fasl途径的攻击形成障碍，这也可能是肝癌细胞易于逃脱免疫监视，到达极为恶性的生物学特性的另一途径。

在生物治疗方面，近年来国内在肝癌的免疫基因治疗、自杀基因治疗、过继性免疫治疗、细胞因子治疗及单克隆抗导向治疗等方面的研究取得了一定成绩，但总体疗效尚不理想，新近研究发现了一些生物治疗方案，本文仅介绍其中三种人们较为关注的方法。

由于对抗原提呈递细胞（APC）的功能，T细胞双信号应激激活机制的认识，采用基于APC的细胞毒T淋巴细胞诱导成为近年来肿瘤特异性免疫治疗中备受关注的领域，现已有数十个中心进入临床Ⅱ期研究，国内亦已开展类似工作，在肝癌治疗中呈现较好的前景。肿瘤新生血管的形成是肿瘤加速生长的重要物质基础，国外已有大量研究表明促进肿瘤血管形成的因素是多方面的，而干预这一过程的预防和抑制措施亦有多种多样。目前较已肯定的药物有反应停、IL—1、Marimastat（金属蛋白酶抑制剂）、TNP470（烟曲霉素衍生物）、CAI（钙通道阻滞剂）以及Angiostatin和Endostatin等，这方面工作国内已经开始。新近发现的一种EIB基因缺失的病毒能选择性在P53基因缺陷的细胞内复制并致细胞裂解死亡，由于多数肝癌细胞上有P53基因缺陷，因此该疗法亦是值得研究的生物治疗方案。

四、肝癌的临床诊治研究

在诊断方面，血清学标记物中AFP仍然是最特异和敏感的标记物，既往20余年研究尚未发现更优于AFP的血清指标，近年来国内不少工作注重于基因检测，如一些癌或抑癌基因如ras，P53，P16等，但不能作为早诊的手段。对原位或一些与转移相关基因，如AFPmRNA，以及癌细胞或粘附分子基因及蛋白分子的检测可能具有预测早期转移作用。

在治疗方面，既往数十年国内在外科和介入治疗方面积累了较多经验，外科治疗中的早期切除、二期切除、复发再切除以及放射、B超介入性治疗等均已成为成熟的治疗模式，提高肝癌的原体疗效远不理想。如最有效的外科手术，术后5年复发率在60%以上，5年生存率不足40%。提高肝癌总体疗效依赖于综合治疗也已成为共识，在肝癌综合治疗的总体策略方面有个重要课题也已引起重视，一是综合治疗方案的优化使综合治疗中方法的应用及其程序更符合抑制肝癌生物学特性的要求，一是个体化，二是研究一些新的技术方法。

肝癌术后的复发是肝癌外科研究的主要课题，复发转移细胞基因决定的早期血路转移，多中心发生的肝硬化基因中不适当的外科操作，术后缺乏有效抗复发措施等原因有多种，其中有些因素目前是可控制的，在临床工作中可以注意，更多因素尚需要在今后的实验和临床研究中加以探索。近年来这方面研究也有一些进展，如术中置管预防性区域性化疗，造血干细胞支持下的大剂量化疗等。

介入治疗在目前肝癌治疗中具有举足轻重的地位，提高放射介入疗效的关键在于肝癌新生血管致侧支循环的处理治疗、栓塞药物的选择、组合和更新。B超介入治疗近年来进展甚快，除常用的无水乙醇外，B超引导下的经皮低功率掺钕铝石榴石激光、微波固化、射频治疗、电化学疗法高功率聚焦超声等也值得研究。其它细胞杀伤性药物，亦在实验中加以筛选。

国内肝移植的研究和临床水平远远落后于欧美和日本，经过70年代的初步尝试，80年代和90年代初中期的沉寂，近年来又在上海、广州、杭州、天津等地的医疗单位兴起，出现良好的发展势头，国内临床肝移植总例数已达40例，最长生存已逾4年。国外；资料表明，肝移植对于早期、微小肝癌的功效优于传统的肝切除方法，值得选择病例进一步研究探索，脏；器来源一直是国际上肝移植手术的主要难点，国内近年来，异种移植颇为关注，一些转基因动物相继建立，对解决脏器来源有潜在重大意义。

总之，肝癌的研究是全方位、多学科的，近年来的进展值得深入探索的问题除本文述及外还有很多。展望未来，肝癌研究工作者的继续艰苦工作，期望有更多创新性研究工作出现，使肝癌研究有一重大的突破。