众所周知，人类的各种性状来自基因，而基因则来自双亲。但是，现有可望不可及的强烈暗示：人类还遗传一些来自基因外的性状——

请想象，地球上的太空人声称，他们已给人类作了技术处理，人类将一代接着一代地变小、变弱、变得更易控制。当然，人群的反抗是强烈的。技术人员们日以继夜地工作，几百万接着几百万的人类基因组被筛检，企图剔除有被疑为太空人做了手脚的基因的人。

秘密很快被揭开，人类基因似乎未被触及。但是，个儿愈来愈小的婴儿不断增加。正当我们似乎要绝望的时刻，太空人动了怜悯之心，决定公开他们的生物技术诀窍：“有DNA外的遗传，”太空人科学家说。

现在回到现实世界，分子生物学家们不用几年便可完成人类基因组计划中的DNA测序工作。到那时，我们仍然无法调控基因组。而科学家们所作的一系列难以理解的观测报告提示：那些太空人科学家是对的——有DNA外的遗传。

正如细胞遗传基因，它遗传一整套指令，指示基因何时激活，在什么组织，到什么程度，这些是没有争议的。没有这个“基因外的”（“epigenetie”）指令键盘多细胞生物体不可能存在。每个细胞，不论它是肝细胞还是皮肤细胞，准确地遗传了相同的一套基因；只是指令键盘，给不同类的细胞以不同的指令，使之显现本身的特征。

已建立的假说认为，精子和卵子形成时，指令键盘上的指令被清除干净，以确保全部基因同等可用，直至胚胎发育特种组织。但是，看来怪异的证据却提示，基因外指令键盘的改变，有时能从双亲传至下代。这些发现，甚至已激起一些生物学家的灵感，他们提出，指令键盘改变的代代相传，为各种动物群体提供了一种快速适应环境的捷径，作为达尔文自然选择的补充。

把推测暂搁一边，有件事是确定的。“怪异的事不断出现，我们刚开始理顺其线索，”伦敦儿童卫生研究所的临床遗传学家马卡斯 • 派姆布利（Marcus Pembrey）说。想想第二次世界大战中遭受饥馑灾难的荷兰妇女发生的事，她们的婴儿个儿较小，这是意料中的。但令人震惊的是，这代婴儿的婴儿个儿也是小的，虽然战后这代饮食很好，基因也没改变。

接着，在小鼠和大鼠中，有令人困惑的发现。只给一代雄性大鼠以降低对胰岛素敏感性的叫做alloxan的药，它们的后代，以及后代的后代，愈来愈易患糖尿病。将小鼠暴露于高剂量吗啡，其对神经系统的损害，延续至后代。给新生啮齿动物注射一剂甲状腺素，可永久地降低其甲状腺素与促甲状腺素的水平——到下一代，二者的水平仍然是低的。

这样的观测资料，颇多是几十年前的，因其无法解释和引起困扰而被长期搁置。它们给遗传学家招来麻烦，因为它们似乎与经典遗传学完全相反，甚至有点像不被相信的拉马克遗传学。拉马克认为，动物主动地获得性状，并能传给后代。据此推理，健身者的后代应是肌肉结实者。

按说，哺乳动物成长的方式，理应终止双亲环境对下代基因的直接影响。从发育的最早期，精子被装在睾丸里，卵子被装在卵巢里。当其它细胞开启和关闭基因分化形成身体的不同组织，这些“生殖”细胞仍然静静地隐居着，免遭环境侵害，直到被召将原始基因传给下一代。

所以，科学家们用更传统的推理，试图解释令人困惑的荷兰饥馑之后果及小鼠和大鼠的试验结果，就不足为奇了。是第一代小个儿婴儿受累于异常的激素失衡，以至长大成人后又影响到子宫里的胎儿？或者，啮齿动物试验——还是雄性动物传代——是十分明显的可疑试验？过硬的结论没有得到，疑点仍萦绕于心。

“人们已变得难以想象涉及非基因物质（nongenetic material）的遗传了，”英国Open大学生物学家斯蒂文 • 罗斯（Steven Rose）说。基因外遗传的研究“仍处于半地下状态，人们一般不会想到是研究它。”但是，去年英国Babraham研究所的分子生物学家沃尔夫 • 莱克（Wolf Reik）及其同事偶然发现了基因外改变（epigenetic change）能从哺乳动物的这一代传至下一代的迄今最佳证据。

莱克的兴趣主要在称作“盖印”（“imprinting”）的基因外现象。基因是成对存在的，一枚来自母体，一枚来自父体。但是，大多数动物如小鼠和人的基因，不论其来自父体或母体，其运转方式完全相同。但被盖了印的基因则不是这样。在某些情况，盖了印的基因，只有当它是来自父体才被激活，在其它情况，只有当它是来自母体才被激活。没人十分清楚，盖印怎样起作用。显然，某些种类的“标志”必代代相传，指令后代细胞给哪些基因盖印。

对盖了印的基因虽仍知之甚少，起初的研究却提示：它们常协助调控胚胎的生长；加上甲基团是它关闭的标志（New Scientist，1997年5月3日，P34）。甲基团一方面阻断转录（基因活化的第一步），一方面与某种蛋白质结合，协助DNA卷起，成为紧密不能进入的DNA圈。其它调控机制，虽我们知之甚少，但还在运作。不论它们如何运作，盖了印的基因之存在证明：每一代，不是所有基因将其基因外标志消除干净。

去年，莱克及其同事发现并认定至少潜在地携带基因外信息之基因——它们把遗传信息自双亲传至下代——的线索。最初，研究人员发现，如果将受精不久的小鼠胚胎之细胞核植入不同品系小鼠的去核卵子，然后将这新形成的胚胎植入另一小鼠子宫，使之正常发育，其某些基因便被甲基化了，生出来的幼小鼠明显较小。

接着，藉定量检测这些小鼠肝内、脑内、心脏内的蛋白质，莱克证明，有两个基因已被闭关：一是编码叫做主要尿蛋白（Mup）的肝内蛋白质的基因；另一是编码叫做嗅志标蛋白（OMP）的鼻腔粘膜细胞产生的蛋白。虽然每个基因的DNA序列保持不变，它们已被甲基化。

真正令人震惊的事情还在后面。Mup 通常分泌于小鼠尿中，与一些信息素一起，是对小鼠正常性行为至关重要的信号化合物。另一方面，OMP是嗅觉系统的一部分，它使小鼠得以识别一些信息素。当较小的小鼠长成，它们对交配是迟钝的。但它们最终交配时，莱克及其同事惊异地发现，其后代个儿不仅较通常为小，其Mup基因与OMP基因都已甲基化，并已关闭；基因外改变已从这一代传至下一代。

一旦基因外遗传被接受，那么在啮齿动物，甚至可能人类，药物、激素和饥馑所产生奇怪的传代效应就很易想象了，莱克说。化合物及饮食可能已激发了可遗传的某些基因的甲基化。最初，“我们竭尽全力地不信我们的结果，”莱克说。但是，当他们一而再地核实资料，研究文献，结果还是原样。

最终结果清楚了，对小鼠的基因外变化之遗传，早期报告已有粗浅的认识。10年前，巴斯德研究所的克里斯汀 • 鲍舍尔（Christine Pourcel）发现，将病毒的一个基因植入小鼠后，该基因便被甲基化并关闭了。1990年，剑桥癌症防治研究所的亚齐姆 • 梭朗里（Azim Surani）将病毒基因植入小鼠时，发现基因外遗传的另外一些例证。这些较早的转基因试验通常被认为太人工化了，在自然界是没有重要意义的。

莱克的小鼠试验似非如此。“它是有趣的试验，”Bath大学进化遗传学家劳仑斯 • 赫斯特（Laurence Hurst）说。把一个小鼠卵子的细胞核移植至另一小鼠卵子，无疑要做非自然的事，但正如莱克所指出，试验步骤能够模拟自然发生的变化。在发育进程中，一些基因的活性处于大量的连续的变化状态，基因随着甲基团与蛋白质之加上与去除而关闭与开启。与此相似，在莱克的试验中，细胞核从一个卵子移植至另一卵子，它经历了不同的温度与各种化合物浓度，所有这些能够长远地改变某些基因的甲基化状态。

令人奇怪的是，用细胞核移植术——与莱克用来产生小个儿小鼠相似的技术——克隆出来的羔羊与牛犊，其个儿可达正常的2倍。没人知道这一现象是什么引起的。是否因一些基因“不适当地”甲基化了？如果培育大个儿后代的性状会否传代？“我们的观测资料提出了问题：这样的操作，能否实际地通过传代发生长期效应？”莱克说。

如果只是机械操作胚胎细胞就激发某些基因的不适当甲基化，那么，在高技术人工授精中，发生于人类精子、卵子与胚胎的困扰就不难解释了。这三者常规地由吸管吸进喷出，在器皿上作涡漩运动，当体外受精或胚胎基因检测等步骤时要冷冻。而且，已经有一些报道提出——虽然有争议——体外受精的婴儿个儿小于正常受孕的婴儿（New Scientist，1993年11月27日）。

莱克的小鼠试验还凸现了另一潜在的令人困扰的问题。赫斯特以及剑桥大学发育生物学家马丁 • 约翰逊（Martin Johnson）提出，在向公众和投资机构介绍人类基因组计划的努力中，分子生物学家已使人们产生了错误的印象，认为唯有基因是生物体的主宰。对基因力量的不断的强调，已经产生“20世纪版的宿命论。”人们相信，他们只是自己基因——不多也不少——的产物。甚至遗传学家也看不到从成人饮食到某些高技术体外受精等广泛范围的环境因素能改变基因活性。为此，有些遗传学家呼唤给基因下新的定义，不仅基于其DNA序列，而且要基于其基因外的指令键盘——例如甲基化的程度。

基因外的变异，不论其能否遗传，真的值得小题大做么？答案是肯定的。以色列特拉维夫大学进化生物学家伊瓦 • 杰布隆卡（Eva Jablonka）在其与马利翁 • 兰姆（Marion Lamb）合著的《基因外遗传与进化：拉马克学说之进展》（Epigenetic Inheritance and Evolution：The Lamarkian Dimension）一书中指出：环境对一代基因外指令键盘的效应能传至下一代的观点，对研究较简单的生物如细菌、酵母菌、植物，甚至果蝇的学者来说并非新鲜。例如，在酵母菌，基因外关闭一对基因中的一枚导致性别转换，并能遗传。几个月前，德国海德堡分子生物学中心的雷纳托 • 派诺（Renato Pare）报道了一例惊人的实验室果蝇的基因外遗传（Cell，93卷，P505）o果蝇胚胎经短暂热休克，一个主要基因的活性——但不是DNA序列——发生了改变，激发了另一基因，使果蝇具有红色复眼，这一性状竟代代相传。

杰布隆卡提出其假说：较低级生物体之基因外遗传，藉提供在选择压力作用下产生的额外变异源，在进化上至少起到主要作用。虽然基因外变异可能像DNA序列突变那样是随机的，它们也能是适应性的，为环境条件的变化所激发，使简单的生物体对变动的环境迅速作出反应。例如，细菌的一种食源发生短缺，可遗传的基因外变异能帮助菌群转向另一食源。杰布隆卡还指出，基因外遗传与通过基因的经典遗传并不矛盾。相反，它会是补充的遗传系统。达尔文的自然选择既作用于突变的基因，也作用于控制基因外变异的基因。

与此同时，挑战性地自称为“新拉马克学派”的派姆布利准备自找麻烦，提出基因外遗传在高等生物如人类起适应性作用，他推测，调控少数精选的基因的基因外因子，其遗传可能已使人群根据食物之可供情况调控个体的生长。食物短缺能引起成人的生理反应，例如激素水平的改变，从而影响主要生长基因之活性，这又能改变基因甲基化状态而传至后代。

在短期内，这样的适应机制能够确保例如婴儿的头颅对于母亲的产道来说不是太大，在长期内，如果这些基因外变异代代相传，就会造成一代小过一代的人群，直到食物丰富的年代，又是基因外变异来逆转上述趋势。

荷兰饥馑后的二代小个子婴儿就能用这样的基因外适应来解释，派姆布利说。很可能，16世纪的斐迪南 • 麦哲伦（Ferdinand Magellan）及嗣后和无数欧洲旅游者所报道的巴塔哥尼亚（南美一地区，在阿根廷、智利南部——译注）巨人是真实存在过的。

“我们现在所能看到的只是冰山之巅，”伦敦儿童卫生研究所分子胚胎学家与遗传学家玛丽琳 • 蒙克（Marilyn Monk）说。她预言，一旦遗传学家开发出监测胚胎发育期沿着整个基因组的甲基化过程的方法，很多哺乳动物中的基因外遗传的事例就会出现。她说，经严格检验，人们原本认为精子与卵子的基因完全静休于睾丸与卵巢里的牢固观念开始动摇；在人类，直到胚胎发育的第15周，原始生殖细胞都忙于分裂。

不是所有的人都准备采取像兰姆或派姆布利那样的彻底立场。Sussex大学进化生物学家约翰 • 梅纳特 • 司密斯（John Maynard Smith）仍持怀疑态度。他指出，即使哺乳动物自然地发生基因外变异井代代相传，仍然没有理由推测，它们较之能传代的随机基因突变有更多的“适应性”。莱克也告诫，不要对他的研究结果作过头的解释。“这些突变外的变异是否有适应的意义仍待证明，”他说。迄未有人证明，遗传的基因外变异自然地发生于哺乳动物，即使它们曾经存在过，可能仍是罕见、随机和不重要的——甚至完全危险的——事件。

不论基因外变异意义的最后结论如何，一件事已经清楚，赫斯特说：“实验胚胎学关系重要，”人类基因组计划即将完成，她预言，正有意义的探索将不是来自序列，而是来自“对基因怎样被调控的解答。”

 [New Scientist，1998年11月28日]