洁净的超净室里，一群技术员正在成批地装配芯片，他们所用的厂房和机器设备与“硅谷”的没有什么差别，只是他们生产的芯片不是用硅片制成的，而是用DNA材料制作的。此外，这些芯片不是用来计算，而是用来解读生命有机体在长期进化中累积下来的浩瀚的基因信息。

生物学和计算机学结合的产物是Affymetrix公司设计建造的。该公司第一批DNA芯片正在经受药物公司和生物学专家的检验。初期的芯片可以测定基因表达程度以及某些基因有否致癌突变，表明芯片在检测受检人有否存在潜在性恶性病变的可能性方面具有价值非凡的作用。而新版本的芯片功能更强，可以按照设定程序检测人类DNA上所有常见的遗传变异位点，从而根据检查的结果可以预测一个人患病的敏感性和可能性。

DNA芯片的由来

Affymetrix芯片的构想最初来源于公司里一次即兴的建议：即如果用制作半导体的方式将分子也固定在芯片上，那该有多好！一般情况下，这一即兴建议可能很快就被人遗忘。可Affymetrix公司的S · P · A福多（Stephen P. A. Fodor）博士决心实现这一想法。

现年43岁的福多博士在Affymetrix公司1991年成立时就是主导研究方向的骨干。他把具有不同才能的专家，如半导体专家和分子生物学家精心地组织起来，把原始的建议转化成了现实的产品。

芯片的基本构思是将生命化学转化成固定的可控形式，以便检测特殊的物质——基因。从任何一种意义上来说，芯片都是没有生命的东西，尽管它们制备于DNA，并且按照待测靶基因的顺序编制程序工作（由于许多基因的DNA顺序现在都已经测定出来了，所以按照DNA顺序编制芯片程序不会成为限制）。芯片最重要的意义是，按照程序编进芯片内的DNA可以从化学的角度来识别真正的基因（即天然的DNA），而且精确度相当高，以至于可以显示出被测基因的活动程度以及变异的程度。

芯片是一块方形的玻璃，面积大约只有10美分硬币那样大小，嵌在一小块黑色的胶片上。在玻璃上铺了一层肉眼看不见的DNA纤维“地毯”，即所谓的探针。待测的基因提取出来后，切成长短不一的片段，再用荧光化学物质标记，然后作为一种溶液注射到嵌有芯片的胶片上。检测的方法是将芯片放进装有激光设备的仪器中，通过激光光束扫描芯片。用荧光化学物质标记过的DNA受激光光束激发后会发出荧光，而且荧光的强弱与DNA—探针杂交的程度有关。由于DNA“地毯”的格局都是事先就定制好的，所以根据荧光强弱的图案就可以测出被测基因的DNA顺序。

为了使计算机芯片不同区域在不同时期工作，制作计算机芯片时使用了一系列的屏蔽掩模。DNA芯片的制作原理与之相似，使用的屏蔽掩模及校准仪器与半导体工厂里的是一样的。活性的DNA探针用一层化学物质掩盖，这层化学物质可以用光来消除。通过一系列的掩埋涂层，在不同时期暴露或遮盖住一些探针，这样，某一指定的碱基就能准确的加到需要该碱基的探针上。

开发DNA芯片的用途

DNA芯片以它精巧的独创性，加上可按使用者要求定做的特点，使许多在大学里工作的专家着了迷，如美国国家人类基因研究所的F · S · 柯林斯（Francis S. Collins）博士说，这种方法实在是太吸引人了。

由于Affymetrix芯片是采用已知的DNA碱基序列编制程序，所以它们不能用来解读破译基因的结构，即测定DNA碱基序列未知的DNA碱基序列。因此，在目前正在进行的、计划到2005年结束的旨在解读破译人类基因组30亿个碱基序列的研究中，DNA芯片不起直接的作用。目前是用常规的方法来解读破译DNA的碱基序列，即用称为双脱氧核苷酸将DNA切割成不同长度的片段，然后用凝胶分离这些小片段，这与DNA芯片工作的方法是不同的。

芯片的工作是重新测序，因为从中可以了解原初顺序所代表的意思。福多博士说：“如果一旦测出人类基因组的全部顺序，其价值在于通过它们来了解每一个体的DNA顺序是如何变化的。但是科学家用常规的双脱氧核苷酸法测定DNA顺序就如同产妇经受孩子出生时的痛苦一般，所以你不能再用常规的方法把每个个体的DNA顺序都测一遍。”

柯林斯和他的同事们测试了一种芯片，该芯片用于筛选检测BRCA1基因（乳癌1号基因）主要片段上的突变。乳癌基因被认为是乳癌症的遗传因素，该基因最常见的突变是DNA片段上单个碱基被转换成其它碱基，或者是增加或是缺失了一个碱基，这些变化会破坏由该基因编码的蛋白质的结构。Affymetrix公司制造的芯片能正确地诊断出BRCA1基因的突变，如测试15个病人，芯片能诊断出14个，并且不会出现假阳性的情况。柯林斯认为：芯片漏诊了一个病人并不是什么特别重要的障碍，因为还有好多方法可以用来改进芯片的精确度。

对于在Affymetrix公司工作的科学家，他们的任务就是充分挖掘芯片的用途，打破芯片的使用极限，其中最诱人的一个研究是如何可以在不接触活细胞的情况下完成生物学测试。利用现代科技的进步，科学家们坐在键盘旁边，就可以通过Internet在基因资料库中查到某一种微生物的DNA顺序并拷贝到自己的计算机里，然后就可让程序员根据这些DNA顺序设计出可以检测该微生物所有基因活性的芯片。用Affymetrix公司基因研究部主任大卫 · 洛克哈特（David J. Lockhart）博士的话说：“这确实是非常奇妙，从计算机档案里获取信息，然后设计出可工作的芯片。”

除了在重要的基因上寻找突变外，芯片的另一个主要用途是测定生物学家所称的基因表达，即基因开关打开并合成蛋白质产物。一张Affymetrix芯片可以一次性检测上万个基因，也能测定细胞内基因的活动程度。洛克哈特根据已经测出全部DNA顺序的6500种人类基因编制了一种芯片，并打算继续编制可以一次性检测50000种人类基因的新芯片。这样的话，就有可能根据一些功能基因的开关程度，最精细地来分析一个人的生理状况。洛克哈特的同事马克 · S · 切尔（Marie S. Chee）博士说：“我们可望测定每一基因的表达。例如检测某人喝咖啡前或喝咖啡后的基因活动。”

美国家庭产品联合企业的遗传研究所用250种与Cytokines（可能是细胞激酶Cytokinase，排版错误。译者注）有关的人类基因编制了一种Affymetrix芯片。Cytokines是细胞内作用广泛的一类物质，用于细胞内交换传递信息。通过检测Cytokines基因的信使RNA（信使RNA是细胞复制基因，生产蛋白质的一种形式）的活动程度，芯片可以显示Cytokines是否影响细胞或何时开始影响细胞。芯片的灵敏度很高，甚至可以测定出单分子的信使RNA。

埃里克 · S · 兰德（Eric S. Lander）博士在麻省剑桥Whitehead研究所工作，他很早就对使用芯片测定、绘制人类基因变异，并把这些变异和疾病联系起来的想法有兴趣。他的研究计划之一是DNA多态性。所谓DNA多态性，指在DNA上的相同位点有相当一部分人的DNA碱基序列不一样，即同一位点上的碱基种类不一样。所以人类积累的DNA多态性相对来说并不多，大约每1000个碱基位点里有一个碱基位点是变异的。或者如同兰德所指出的那样：“没有那种位点变异很多的人。”位点变异很少，但只要它们被发现后，就可以做成芯片。与兰德一块工作的同事认为，他们的实验室使用已知的390个具有多样性的人类基因，已经制备成一种Affymetrix芯片，并且正在研制更新的芯片，其可以携带2000种位点变异的样本。这类芯片使得生物学家可以通过遗传病家谱进行研究，从而将某一遗传病基因和一种或多种多样性联系起来。有关遗传病的基因在染色体上的合适位点将通过这种联系具体定出来。

竞争激烈的生物技术市场

生物学家认为Affymetrix芯片是一个好兆头，但这并不能保证芯片在商业上也会取得成功。

虽然对于所有的测序手段来说，基本原理都是一样的：DNA的固有性质——一条DNA链会与其互补的另一条DNA链相结合，但是Hyseq公司、Synteni公司和其它的公司都有自己独创的测定识别DNA顺序的方法，然而没有一家公司使用了Affymetrix公司的半导体制作技术。西雅图华盛顿大学的勒鲁瓦 · 胡德（Leroy Hood）博士是研制现在许多实验室使用的DNA测序仪的先驱，他认为关于DNA芯片还有许多工作要做，但是他又补充道：“我认为Affymetrix公司显然是这种技术的领先者。”

Affymetrix公司一脚踏在正是热火朝天的半导体世界里，另一脚同时踏在DNA芯片上，并努力尝试将更多的DNA探针放到芯片上去，此举如同Intel公司对待他们的晶体管产品一样。福多博士希望通过压缩每种DNA探针在芯片上所占的面积，生产出带有160万种DNA探针的芯片。虽然他的公司尚未盈利，反而是以每月100万美元的速度耗费钱财，但他仍然充满希望，看上去一点也不担心。

 [Nicholas Wade，Meeting of Computers and Biology： The DNA Chip. In：The New York Times，1997年4月8日]