最近遗传学界宣布:把测出一个与完整的人类基因组大小等同的序列费用下降到1000美元作为未来的目标——
不断涌现出的新技术表明，要达到这个目标可能只是时间问题，而不是能否达到的问题。如果这个目标真正实现了，那将会出现什么情况呢?在《自然·遗传学》杂志即将迎来创刊15周年之际，邀请了世界著名的遗传学家参与讨论这个问题:如果基因测序能力达到上述目标，你将会做些什么?
为此，新一期的《自然·遗传学》杂志设立了“年度问题”(question of the year)站点[该站点由美国应用生物系统公司(Applied Biosystems)主办]，陆续发布对这个问题的答案。该站点的内容每月更新，这样公众就能定期了解一些未来遗传学的发展趋势。以下是5位著名遗传学家根据《自然·遗传学“》如果测出一个与完整的人类基因组大小等同的序列只需花费1000美元，那么你将会做些什么?的提问的回答。
从复杂性疾病开始
真正的问题是“我们将不做什么”?在美国国家人类基因组研究所里，我们就像在糖果店里的孩子——令人兴奋的选择太多了。考虑到我们的使命是应用基因组研究来提高人类的健康水平，我们就只能把当前的大部分年度经费用于DNA测序，大约有1.2亿美元。如果测序费用降至1000美元/份，那么对10万份人类基因组样品进行测序只要花掉1亿美元。其中，大约7.5万份样品将来自病人的完整的基因组序列:我们选30种常见的复杂性疾病，如哮喘、关节炎、糖尿病、各种类型的癌症、心脏病、中风、阿尔茨海默症和抑郁症等，每种病征集2500位患者，这将使我们能系统地研究常见的遗传变异和稀有的遗传变异，并找到带来患病风险的变异。这个工作完成后，我们还将征集2.5万名健康状况较好的百岁老人，对他(她)们的基因组进行测序。该计划的目的是，探寻一下这些健康的百岁老人的基因组的特别之处，然后用这些信息来开展人类健康和长寿的遗传学研究。
——弗朗西斯·S·柯林斯(FrancisS.Collins，美国国家人类基因组研究所)
个人外显子组计划
如果测出一个与完整的人类基因组大小等同的序列只需花费1000美元，那么我们对所有的外显子(“所有的外显子”亦被称作“外显子组”(exome)——译者注)进行测序应该只需10美元——对全球60亿人进行测序，也仅花费600亿美元。外显子组仅占人类基因组的1%，其大部分易于翻译，并且很有可能导致了显著的表型。即使我们的价格还从来没有达到10美元，外显子组测序的价格在2006年是4000美元(例如，用聚合酶克隆的方法)，全球的中产阶级也可能承受得起——这就相当于从医疗保健储蓄里每年支出50美元。建立在“途径序列”基础上的相关研究使我们获得了一定的好处，因为只采用当前的“常见变异体”和/或“连锁不平衡”方法不能奏效。途径序列研究旨在寻找:一种疾病和任何“明显有害等位基因”(例如，蛋白质删减等位基因或改变高度保守的氨基酸)在与疾病潜在相关的途径中的任何地方间的联系(这可以包括很多在遗传上没有连锁、但在概念上有联系的基因座)。通过和可以信赖的研究者分享集成的基因组和表型组(phenome)的数据，这将使本已看涨的社会研究热情更加高涨——毕竟是100万份样品，统计数据将是可怕的。这也将允许我们扩大试验的假说的数量(例如，等位基因和环境的结合)。这可能会使个人基因药物从奢侈品转变为与生俱来的权利。
——乔治·丘奇(George Church，哈佛大学医学院)
1000美元的基因组序列
1000美元进行基因组测序对如下几个应用是相当有益的:第一，我将从某位慷慨的捐赠人那里募集3.8万美元，为38种猫分别进行DNA测序。这样就可以让我继续干两件事:1.可以得到一个几乎无限的SNP或STR库(SNP，即single nucleotide polymorphism，单核苷酸多态性，是由于单个核苷酸改变而导致的核酸序列多态性。一般来说，一个SNP位点只有两种等位基因，因此又叫做双等位基因。SNP在人类基因组中的发生频率比较高，大约平均每1000个碱基中就有一个多态性位点，是继微卫星之后的第三代遗传标记。有些SNP位点还会影响基因的功能，从而导致生物性状改变甚至致病;STR，即短串联重复顺序，是由一系列串联重复的寡核苷酸核心顺序组成的，常被用作遗传标记——译者注)，以便对每种猫的基因组多样性的过去、现在和未来的模式进行监控，可作为物种保护的一种管理辅助手段(现在除了家养雌猫外，所有的猫都被认为是处境危险或濒临绝种的)。2.基因组序列将是辨别猫属之间发生的变化的开端，猫是研究分子进化趋异(evolutionary divergence)的最好的、解析最精确的哺乳动物家族。第二，我将拿出100种最濒危的哺乳动物，对它们分别进行基因组测序，原因有二:1.给自然资源保护学家提供信息，帮助他们延缓甚至停止这些物种的灭绝;2.保存这些物种的基因组信息指令，便于未来的科学家更好地利用这些信息，并在此基础上发展出新的技术。第三，我将募集37.5万美元(从美国人类基因组研究所)，用来对灵长类(primates)全部375种动物进行测序，这样比较基因组学(comparative genomics)研究就将拥有一套完整的哺乳动物基因组序列，人类来自于哪些序列就可以知道。我还有更多的想法，包括计划对一些医用小鼠进行测序。不过以上三点需要的经费不到50万美元，考虑到人类基因组测序花费了20多亿美元，还不算坏。
——斯蒂芬·J·奥布赖恩(Stephen J.O′Brien，美国国家癌症研究所)
寻找变异
我将对这项技术(指1000美元进行基因组测序)的四个潜在应用很热心:1.对1000个不同地理起源的人类个体基因组进行测序，可以更加完整地认识我们这个物种内的正常遗传变异(包括结构差异)的宽度;2.对患有原发性精神发育迟缓的病人及其父母的基因组进行测序、比较，可以鉴定出与疾病有关的潜在的新生突变事件(几乎任何偶发性遗传病都能应用这种方法);3.对全部灵长类和哺乳类物种进行基因组测序，重建每个碱基对的进化历史，辨别出谱系-功能意义的特别改变;4.获得完整的生殖细胞的基因序列，并与供体比较，更加全面地理解在没有确认偏倚(ascertainment bias)的情况下突变和重组的过程。对这项技术，我更热心的甚至是:经过一次扫描，就能直接从基因组DNA获得大于20万个碱基对的连续序列.....这将使我们了解人类基因组中更加复杂的区域，如节段重叠区、端粒和着丝粒，以及潜在的个体变异。
——埃文·艾希勒(Evan Eichler，华盛顿大学)
新答案，新问题
毫无疑问，这将对医学遗传学产生巨大的影响。尽管标榜自己非常重要，但是SNP(即单核苷酸多态性)研究在很大程度上并不能提供关于基因的信息——低频率的、甚至是新生突变在何处是很重要的。目前我们还不知道这种SNP研究方案是多么重要，但是近来的研究表明这至少存在部分困惑。
SNP重新测序将提供一份完整的我们的测试样品的变异目录，这能够使我们系统地发现基因的信息——稀有突变、或甚至是新生突变在何处是重要的。同时，当我们渐渐地能够解释遗传性变异体的特殊组合蕴含的健康含义时，基因组测序也将肯定进入医生的办公室。
作为父母，我会让3岁的儿子做基因组测序以便有助于确定他的遗传性倾向(genetic liabilities)和强度?显而易见，这涉及到严重的伦理问题，不仅对病人，对分享病人基因的人们，而且对一个卫生保健还没有普及的社会。
另外在解释这些遗传数据时，也面临着严峻的挑战。很难相信，这些信息在临床上的价值最终不会多于所冒的风险。在医学领域之外，廉价的基因组测序费用将对生物学产生较大的影响。我们现在只有相对较少的真核生物的基因组序列，对于大部分真核生物来说，实际上还没有遗传资料。因此，大多数分子生物学研究还是极其困难的。
如果基因组测序费用十分便宜，人们就可以任意拿个有趣的进化枝[clade，例如，夏威夷果蝇(Hawaiian Drosophilids)]，并且快速测出物种中的基因组差异的完整的补体，还可从此进入比较表达阵列研究等等。总之，廉价的基因组测序将使“模式生物”和“非模式生物”的界限变得模糊。
——乔纳森·普里查德(Jonathan Pritchard，芝加哥大学)
