成长乃至衰老是令人无奈的现实。身体越来越疲惫，骨质越来越疏松，身体素质越来越差――这都是衰老过程中会遇到的问题。遗憾的是，无人能幸免。并且，随着年龄的增长，各种各样疾病发生的概率也越来越大，包括老年痴呆症、癌症、白内障、黄斑变性，以及关节劳损等等。尽管科学家们在理解和治疗这些疾病上取得了诸多进展，对于衰老，人们依旧理解甚少。

 

　　来自哈佛大学的学者德里克·罗西（Derrick Rossi）说道，长生不老实属荒诞，人注定一死。因为人类的身体从各方面都在不断衰老，并且衰老得非常彻底，确保生命会走到终点。

 

　　衰老是多种生理功能发生变化的结果，包括DNA损伤的不断积累、蛋白功能异常、细胞内信号传递紊乱，以及器官组织功能失调。科学家们尝试从基因、细胞乃至整个机体层面上去解析衰老的机制，以图发现延缓衰老、提高生活质量的新方法。

 

　　机体的老化可追溯到各个细胞的衰老，也能追溯到基因层面。DNA突变和损伤的不断积累，会导致和衰老相关的各种症状。早衰症的发病原因也是由于负责维持基因组稳定的DNA发生突变。在细胞层面上，干细胞增殖能力降低，线粒体功能衰减，蛋白质错误折叠等，都是衰老的原因。科学家们正尝试深层解析这些过程，但问题是，这些过程中，我们应该阻断哪一条通路来延缓衰老，改善身体素质。

 

　　虽然在动物模型上，多种方法包括卡路里限制到基因操纵，都被证实能够延长寿命。但活得久，这些动物却活得十分痛苦。因此，研究衰老的科学家们的目标除了延长寿命外，还包括减慢与身体衰老相关的疾病和机能减退。

 

　　罗西对此表示，“治疗的目标应当是延长健康寿命，而不单单是延长寿命。如果身体状态不好，活得再长，也不过徒增痛苦。”

 

　　在本文，我们将全面概括与衰老相关的研究成果，包括DNA损伤、表观遗传变化、端粒缩短，以及线粒体功能丧失等方面，希望藉此能增加读者对衰老机制的理解。

 

　　如果DNA损伤累积过多，细胞会走向死亡，或停止分裂增殖，也就是细胞衰老。大量细胞死亡，会导致器官萎缩，功能失调。而衰老的细胞，虽然没有死亡，但会不断分泌炎性因子，导致动脉粥氧化等衰老问题，从而加速其他细胞的衰老。此外，具有稳定基因组作用的DNA支架蛋白会随着年龄增长发生变化，导致细胞分裂能力减弱，衰老加速，以及其他衰老相关问题。

 

　　科学家们仍不清楚，为什么DNA损伤会导致衰老。已经明确的是，DNA损伤和突变会导致癌症。来自纽约爱因斯坦医学院的严·维基（Jan Vijg）表示，“随着年龄增长，癌症的发病率呈指数增长，因此我们有理由猜测，DNA损伤的不断积累可能是衰老的主要原因之一”。

 

　　早衰症也提示了DNA修复和基因组稳定在衰老过程中起到重要作用。例如，早年衰老综合征的发病原因是负责编码核纤层蛋白（一种支架蛋白）的基因发生了突变。早年衰老综合征患者在儿童时期就会出现头发、视力锐减，以及动脉粥样硬化等病症。再比如说，沃纳综合征的发病原因是一个负责DNA修复的基因发生突变。而沃纳综合征患者在少年时期就会出现重度衰老的症状。

 

　　衰老和DNA修复功能的降低紧密相关。DNA修复功能降低，会导致机体中永久性DNA损伤不断积累。

 

　　令科学家们不解的问题是，在正常成年人体内DNA损伤如何导致衰老。维基表示，“第二代测序方法非常简单快捷，我们可以对人体中提取到的DNA进行测序。但这也没多大用处。因为基因突变是随机发生的，并且各个细胞发生的突变也不相同。”维基目前致力于研究多个细胞如何“联手”导致衰老。

 

　　在上世纪90年代初期，约翰·霍普金斯大学的伊萨（Jean-Pierre Issa）教授在研究肿瘤细胞DNA的甲基化变化时发现，随着时间的推移，表观遗传在不断变化。这种变化并不局限于肿瘤细胞，也存在于正常细胞里。确实，人类全基因组DNA甲基化图谱表明，随着年龄的增长，基因组的一些部位会出现超甲基化，而另一些部位会出现去甲基化。在某些组织中，组蛋白修饰（另一类型的表观遗传标志）也随着年龄增长而发生变化。

 

　　DNA复制和DNA损伤修复过程中偶尔会发生错误，而这些表观遗传变化也随着这些错误产生。在DNA复制时，DNA甲基化和组蛋白修饰并不总是配合得当的。当DNA损伤时，修复蛋白会挪开表观遗传标记。而这些被挪开的表观遗传标记则可能丢失，或者发生位置变化。

 

　　那么现在的问题是，这些表观遗传变化会不会影响衰老。目前伊萨在天普大学致力于癌症和衰老的表观遗传学的研究，他表示表观遗传变化和衰老之间的因果关系亟待深入探索。

 

　　众所周知，表观遗传变化能诱发癌症。也有研究表明，动物模型上组蛋白修饰发生的变化能影响衰老。例如，《细胞代谢》杂志上的一篇文章指出，线虫模型中，抑制一种组蛋白脱甲基酶能够有效延长寿命。而《美国科学院院报》上的一篇文章也表明，修饰与组蛋白甲基化有关的蛋白能够延长苍蝇的寿命。也有文章指出，修饰组蛋白去乙酰化蛋白，能够影响酵母的寿命。伊萨目前正在研发能够调控癌症中DNA甲基化蛋白的药物，他认为这类药物有望延缓衰老。但DNA甲基化变化非常随机，正如他所说：“有些点DNA甲基化增加，有些点DNA甲基化减少。”这意味着，单纯地抑制或过表达甲基转移酶并不能解决问题。

 

　　端粒缩短是一种非常特别的DNA损伤。端粒位于染色体末端，是简单的DNA高度重复序列组成，与端粒结合蛋白一起构成一种特殊的“帽子”结构，作用是保持染色体的完整性。随着年龄的增长，端粒逐渐缩短。胚和干细胞能够表达端粒酶，端粒酶能给端粒加尾，延长端粒。而大部分细胞由于DNA聚合酶无法完全复制染色体，每分裂一次，端粒缩短一点。如果端粒缩得太短，或是有损伤，细胞就会发生凋亡或者衰老。

 

　　端粒损伤对衰老有显著影响。端粒短的小鼠寿命更短，干细胞和器官功能减弱，而端粒长的小鼠老得更慢。对人来说，端粒酶突变能够引起器官功能失调和癌症风险增加等问题。

 

　　近年来，科学家们发现，端粒易受外界刺激影响。来自纽卡斯尔大学的学者昂·帕索斯（Joāo Passos）表示，“相比于来自基因组其他片段的影响，端粒更易受外来刺激的影响，但具体机制仍待探索。”

 

　　端粒一旦受损，就很难修复。端粒对于基因组的稳定有非常重要的作用：将DNA修复蛋白复合体募集到DNA末端，防止染色体间相互融合，同时防止修复蛋白将DNA复制过程中的双链解旋看成DNA断裂，从而进行修复，这种错误的修复会导致细胞的死亡或衰老。

 

　　帕索斯表示，端粒在保护机体不受癌症困扰时，很容易受损。各类外界刺激易对端粒造成损伤，而端粒受损会导致细胞衰老，因此如果发现某器官细胞里端粒受损，该组织处很可能已发生肿瘤。事实上，在外来刺激情况下，端粒就像是灵敏的刺激感受器，会及时关闭细胞增殖通路。端粒的这种特性就像是一把双刃剑――细胞衰老降低了癌症风险，但也会加快器官乃至机体的衰老。

 

　　身体机能的运转离不开蛋白质。只有折叠正确的蛋白质才能发挥作用。细胞内，折叠错误的蛋白质通常不具备功能，同时会和其他错误折叠的蛋白聚集在一起。目前蛋白质错误折叠是否是衰老的原因尚不明确，但二者之间有明显的关联。更糟糕的是，重度衰老会导致辅助蛋白折叠的分子伴侣下调，同时还会抑制清楚折叠错误的或损伤的蛋白。

 

　　休斯敦得克萨斯医学院的神经科学家克劳迪奥·赛多（Claudio Soto）说道，“现在的关键问题是，折叠错误的蛋白的聚集到底是衰老的因还是果。“克劳迪奥目前的研究内容是错误折叠蛋白在脑中聚集对身体机能的影响。他表示，“我们的假说是，大量错误折叠蛋白的集聚可能影响全身细胞的功能失调，最终导致衰老。”

 

　　科学家们在线虫上做的实验为这个因果问题提供了线索。西北大学分子生物学家理查德·森本（Richard Morimoto）及其同事发现了线虫保持蛋白质内稳态的机制：分子伴侣，应激转录因子和降解蛋白的酶。这三者在线虫生命的早期就开始逐渐减少。理查德说：“有意思的是，线虫的寿命是三周，刚成年没几天，维持蛋白质内稳态的保护机制就开始逐渐丢失。”

 

　　赛多说，衰老过程中多种分子缺失可能就是蛋白质内稳态丧失惹的祸。正常的蛋白质折叠是基因表达、催化功能以及其他很多重要生理功能的必要条件。“蛋白内稳态的丧失可能是其他衰老症状的症结所在。”

 

　　赛多指出，如果蛋白质错误折叠真的是衰老的关键，那么清除错误折叠蛋白或许可以预防很多衰老相关疾病的发生，甚至能够延缓衰老。“好消息是，如果真是这样，我们能够研发延缓衰老的新药。”

 

　　上世纪50年代，自由基理论被提出，指出活性氧会对细胞造成损伤。线粒体是活性氧的主要来源之一，活性氧对线粒体及其DNA损伤最严重――这也是衰老的机制之一。耶鲁大学病理学及遗传学家杰拉德·沙德罗（Gerald Shadel）说，“在众多衰老机制中，自由基学说最具信服力。谈到衰老，人们的第一印象就是由于氧化造成的细胞损伤。”虽然有很多证据支持这一理论，但反对这一理论的证据也同样丰富。

 

　　上世纪90年代，科学家们开始研究那些不支持自由基理论的模型。例如，抑制活性氧产生的酶并不能延长小鼠的寿命；一定程度地抑制线粒体确实能延长线虫的寿命；而沙德罗在2011年的研究结果表明，线粒体活性氧增加能够增加酵母的寿命。沙德罗说：“看起来活性氧在正常生理机能中有很重要的作用。”

 

　　这些证据刷新了科学家们对线粒体的氧化损伤的认识。美国国家心脏、肺和血液学研究所托伦·芬克尔（TorenFinkel）对此表示，“在线粒体的氧化损伤不是十分严重的情况下，活性氧对人体有益。”

 

　　线粒体能承受的活性氧损伤是有限的，一旦超过这个极限，线粒体损伤会导致衰老。近期有证据表明，线粒体DNA突变和寿命缩短之间有关联。芬克尔的假说是：代谢带来活性氧，活性氧造成DNA损伤，进而线粒体功能下降，最终导致衰老。

 

　　上世纪90年代，科学家们开始研究那些不支持自由基理论的模型。

 

　　沙德罗认为，线粒体在衰老中的作用并不局限于活性氧和DNA损伤。线粒体在代谢、验证，和DNA的表观调控等方面都有重要作用，因此他猜测线粒体是很多衰老通路的核心元素。

 

　　一个健康的成年人每天必须生成2千亿个新红血球，以替换掉旧的红细胞。但随着年纪增长，红细胞生成速率下降。这也是为什么将近10%的65岁及以上的老人贫血。科学家们目前致力于研究为什么造血干细胞和其他干细胞的自我更新能力会随着年龄增长而下降。

 

　　北卡罗来纳大学的遗传学家诺曼·夏普莱斯（Norman Sharpless）说：“我们目前并不明确为什么这些干细胞会失去分化能力，因此细胞层面的衰老机制也并不明确。”

 

　　虽然老年时期，造血干细胞处于休眠状态，并不分裂增殖，它们仍然很容易遭受DNA损伤。而哈佛大学的德瑞克·罗斯（Derrick Rossi）和他的同事发现，在休眠期间，造血干细胞的DNA修复能力降低。而DNA修复能力的降低会导致有害突变的积累，“人躺着不动对身体有害，而造血干细胞休眠对其本身也有很大损害，”罗斯如此说道。

 

　　科学家们发现干细胞失去自我更新能力可能与基因甲基化特异位点的变化等表观遗传变化有关。而随着年龄增长，细胞的微环境也会发生变化，这也可能导致干细胞的老化。举例来说，德国乌尔姆大学的学者在2012年发现，细胞微环境的变化能够影响造血祖细胞：微环境更年轻，能支持更多的同类细胞生存。

 

　　干细胞丧失自我更新能力的机制并不是十分清楚。目前假说很多，但具体机制还需进一步的研究证实。

 

　　单个的干细胞和其他细胞即使受到损伤也不会衰老。科学家们发现，衰老相关的症状能够影响血液中循环的调节因子。来自美国斯克利普斯研究所的保尔·罗宾斯（Paul Robbins）说，“以前人们以为，细胞很自然地就会衰老、死亡。但是现在我们发现，细胞并不会单纯地死亡，它们会做很多坏事，死后也能继续祸害其他细胞。”

 

　　一种典型的调控因子是生长分化因子GDF11。GDF11能够调控基因表达和细胞分化，并随着年龄的增长，水平降低。最近，哈佛医学院的研究人员将通过联体生活技术，将年轻小鼠和年老小鼠手术在一起，年轻小鼠的血液通过年老小鼠，借此研究血液中调控因子对衰老的影响。他们发现，年轻血液能够恢复年老小鼠心脏、大脑、骨骼肌等组织的机能，而其主要作用的调控因子是GDF11。

 

　　学者们希望能找到血液中GDF11的来源，从而理解GDF11是如何影响衰老器官的。另一个重要的问题是这种“返老还童”在哺乳动物中是否有普遍性。在人身上，是否也能重复这种奇迹。

 

　　哈佛大学的研究团队目前正在收集不同年龄不同种类哺乳动物的血液样本，检验血液中的GDF11水平。此外他们希望能找到一种简便的检测血液中GDF11水平的方法，他们希望发现GDF11水平与衰老相关疾病的联系。

 

　　其他科学家则将目光聚焦在转录因子NF-κB上。NF-κB是炎症的关键调控因子，而炎症会加速衰老。NF-κB的过渡激活会导致衰老细胞释放促炎症的细胞因子，造成全身细胞的受损。罗宾斯表示，“似乎所有因素都能激活NF-κB，如果你能抑制NF-κB的激活，就能减慢衰老的进程。”罗宾斯和他的同事的研究成果表明，抑制NF-κB能够延缓小鼠中DNA修复功能减弱导致的细胞衰老。“我们想研究一个细胞是怎么通过释放的细胞因子影响身体远端的细胞。”