亨廷顿氏症（HD）是一种罕见的遗传性脑失调疾病，它会导致神经元进行性退化，运动和认知能力受损，发病后大约15年就会死亡。大多数亨廷顿基因（HTT）致病性突变携带者都会在中年时出现症状，但脑异常可能在此十年前就已出现。巴纳特（Barnat）等人描述了HTT基因突变的人类胚胎大脑皮层和小鼠胚胎大脑皮层注定会发生神经元前体异常。这些发现对于早期发育、疾病的出现以及治疗干预时机提供了参考。

HTT的突变导致了连续DNA三联体CAG数量的增加，CAG负责编码谷氨酰胺。这就导致了亨廷顿蛋白突变体（mHTT）中含有39个或更多的谷氨酰胺残基。大多数受影响的个体为突变杂合子，在突变的HTT等位基因中平均含有42个CAG重复，并且在中年时发病。巴纳特等人研究的人类胚胎的CAG重复数均在这个范围内，不过，10%的HTT突变体携带者有55个或更多的CAG重复，并且在青少年期即发病。因此，CAG重复序列长度与发病年龄呈负相关。

在HTT突变基因携带者去世后对其进行尸检，发现其大脑中皮质和新纹状体（由人脑中的尾状核和壳核组成）明显萎缩。新纹状体是一个很大程度上受皮质神经支配的区域。在疾病发生的前十年，大脑成像即可检测到大脑皮层变薄的情况。从皮质神经元到新纹状体神经元投射的缺失导致了疾病早期症状的出现，包括轻微的不自主运动、执行功能下降和情绪变化。大多数HD小鼠模型，包括巴纳特等人研究的模型，都在小鼠HTT基因中植入了扩增的CAG重复；但当这些老鼠成年后，它们并不会出现人类疾病中常见的严重的神经病理学特征和运动缺陷。不过发现，人类和小鼠HD的一个共同的神经病理学特征是在皮层和新纹状体神经元的细胞核和细胞质中存在mHTT聚集物。

巴纳特等人发现，13周大的人类胎儿大脑和13.5天大的小鼠胚胎大脑中存在的mHTT破坏了调控祖细胞的细胞核动态迁移这一过程，并导致神经元前体细胞分化细胞命运的过早定型。mHTT和其他蛋白被错误定位，参与异常的蛋白质相互作用，最终导致功能障碍。来自同一HD小鼠模型的胚胎干细胞经培养后也表现出“过早”的神经发生，这是由祖细胞和神经诱导状态之间的失衡引起的。如果这种情况发生在HD患者的整个神经发生过程中，它可能会影响神经元密集度和分布，导致脑体积缩小。然而，了解胚胎期和出生后早期的其他事件——包括星形胶质细胞的产生、突触的形成和修剪，以及程序化的细胞死亡——对于辨别突变的HD基因对人类大脑皮层形成的影响是必要的。

野生型HTT在发育中和成年小鼠的大脑中都有表达，在神经元中也有高表达。该蛋白在出生后2~7天的发育中的小鼠大脑中达到最高表达水平，在这段时间里，星形胶质细胞遍布大脑皮层，神经元开始扩展分支并形成突触连接。在这一时期，研究人员认为正是mHTT与其他蛋白质的异常相互作用干扰了许多功能，包括膜运输、细胞骨架依赖型的突触囊泡运输以及突触激活。这些改变了的功能反过来会破坏大脑皮层和其他区域之间的突触连接，从而导致疾病。

有研究支持mHTT对皮质神经发育的影响。HD基因携带者在预测的发病期前几十年，头围和身体质量指数都会发生轻微下降。此外，从青少年时期发病的HD患者的干细胞中提取的人皮层神经元在神经突生长和激发动作电位方面存在延迟，它们的突触功能相关基因表达水平较低。在巴纳特等人使用的相同的HD模型中，年轻的小鼠新纹状体神经元的电生理特性发生了改变，而较年长的小鼠则表现出皮质体积和厚度的略微减少。

mHTT对神经发生以及出生后和成年早期大脑发育的持久影响可以通过补偿性体内平衡过程被阻抑几十年之久。例如：人类HD和小鼠HD的分子通路被激活，以应对HD患者神经元中发生的氧化应激和能量代谢的改变；干细胞似乎在去世后的HD患者大脑尾状核附近的室管膜下区域聚集，提示神经发生增加；此外，去世后的HD患者大脑新纹状体中的中型多棘神经元，其生长过程增长，能够长出更多的棘，表明神经元具有可塑性。

巴纳特等人提供的明确证据表明，HD中的突变对人类胎儿大脑的皮质神经发生有影响，这就引发了一个疑问：这究竟在多大程度上影响皮质功能。目前的主要治疗方法是降低HTT及其编码的突变蛋白的表达量。但有了这些新发现，我们有必要去考虑这种降低突变基因表达的治疗方式应该在什么时候开始实施，以及这种治疗是否能减轻神经发育早期出现的潜在缺陷。

资料来源 Science