尽管肿瘤治疗药物在整个制药产业中是最为富有的一个种类，但大部分药物由于没能成功地将二期临床试验转化为三期，因此，需要对癌症临床设计和临床实践进行创新。今年6月，美国食品和药品管理局（FDA）颁布了其加快癌症治疗药物审批通道的指导大纲（草案），大纲建议那些患有高侵袭性乳腺癌患者接受一种新的适合于她们的为期数个月的实验性治疗，允许初治患者接受一线的实验性治疗，旨在从根本上背离那些常规的用于人体的研究方法。

 

　　新的治疗方法是在一些患有晚期或者转移性疾病的患者中对常规疗法进行检测（患者对已有治疗药物无法应答）。就FDA而言，指导大纲的颁布是一项颇受欢迎的创新之举，其可能会加快对一些癌症治疗药物的认定，这些药物有可能延长患者的存活时间，而使用现有治疗药物，效果往往很差劲。

 

　　今年第7期的《自然－生物技术》杂志刊登了用来进一步揭示癌症生物学本质的一些最有前途的技术：从单细胞分析、遗传工程化小鼠模型，到新靶标的发现以及实验性治疗用药方案等。比如，深度测序和癌症基因组学正在扩展我们对于肿瘤起始、进展和转移过程中关键的遗传学和表观遗传学事件的认识；全基因组研究正在揭示单一癌症中全新的遗传学和表观遗传学的异质性，其中包括与推定的驱动基因座有关的各种突变中的群体多样性。与这些快速的技术进步相比，临床方面的工作就显得非常地缓慢了。

 

　　通常，建立一项癌症临床试验一般需要六个月到两年时间，而在试验开始之前，一些被检测的药剂就已经过时了，例如，目前进行人体检测的溶瘤病毒使用的就是较老一代的构建体。为什么相关的癌症临床试验从建立到运作需要这样长的时间，原因之一是病人招募的困难。从医学原理上来说，尽管成年期癌症病人中的20%的人群适合于临床试验，但考虑到生命质量和保险赔偿等因素，其比例将低至3%左右。这是一个令人难以置信的低水平，而且，在那些有高死亡率的少数民族和年轻的成年期癌症病人中的比例则更低。

 

　　随着癌症病人的护理标准不断改善，证明其效力的阀值也随之升高，这就使得要证明一种新药能否延长病人的存活时间变得更加困难。在有些情况下，管理者们确实考虑了使用一些替代性手段来取代总存活率的金标准，这需要有充足时间的试验来证明一定比率的研究对象存活的一个确定的时间长度。例如，辉瑞公司的克里唑蒂尼被批准用于转移性肺癌，就是基于一种对一定比例的病人在一段时间之后出现的一种预见的肿瘤缩小。有时候，一种单独的药物可以成功地通过审批过程，并显示出对总存活率的统计学显著性的改善，尽管其临床的受益经常含糊而不明确。部分地说，这种不明确可以归因于在肿瘤药物研发中存在的高仿药物。

 

　　大多数癌症药物是作为一种联合治疗方案的一部分进行注射的（联合治疗通常是一种细胞毒性的化学治疗药物配以一种分子靶向治疗药物），到目前为止，大多数新的实验性治疗药物，既可以单独使用，也可以与被批准的药物联合使用。进一步地说，管理和公司的结构需要改革，将那些全新的药物作为一线用药联合使用，以解决人们对癌症生物学及其异质性认识的增加而带来的各种挑战。一个这样的例子是：人们发现了一种肿瘤由于调控异常给其细胞调控通路带来的复杂性和冗余性，促进了抗药细胞的出现，这种出现的背景不论进行什么样的药物治疗都会产生选择性压力。

 

　　当然，还存在这样的问题：如何在第一时间和空间、针对一种特定的癌症类型进行系统性地确定最佳药物组合，这种确定最终可以是针对单个的病人个体。到目前为止，大多数组合方案是从一种特定癌症的分子层面中直观地得出，并且假定不同的药物以一种相互排斥的方式来解决问题。根据我们已经掌握的分子和生物标记物的信息，基于知识的进化和系统的模型都有可能提供一种对药物进行更加理性的选择，以用于鸡尾酒式的联合用药中。

 

　　最后的问题是，如何确定在一个组合治疗方案中每种组成药物的正确剂量。最有可能的答案是适应性试验设计，便于使研究人员根据试验过程中捕捉到的数据来调整剂量。目前在浸润性乳腺癌中使用的I-SPY试验和肺癌中使用的BATTLE试验，都是这种机制运作的良好范例，I-SPY试验的全称是“对预测你的治疗应答所做出的系列研究”，BATTLE试验即“对消除肺癌的靶向治疗的生物标记物集成方法”。

 

　　因此，临床肿瘤学所面临的中心问题是：在参加临床试验病人数量如此有限的情况下，如何优先选择和安排联合用药方案。迄今为止，我们对于鸡尾酒式的联合治疗方案的认识还是非常肤浅的。毫无疑问地是，我们迟早会得到科学的认识，来确定最有前途的分子靶向治疗药物的组合使用方法。