肠道微生物会成为治疗食物过敏的关键吗？

发布时间：20年09月25日

编译刘迪一

在社会的现代化进程中，人们搬到城市地区，更多地通过剖腹产生孩子，更多地摄入抗生素，更多地食用加工过的低纤维食品——这些生活方式转变的时间段刚好与食物过敏群体高速扩增的时间段重合。我们有理由相信是生活方式的改变干扰了人体微生物群，进而令过去几十年间的过敏症发病率急剧上升。

小时候的凯瑟琳 • 纳格勒（Cathryn Nagler）一吃鸡蛋就会起荨麻疹，还对青霉素过敏，大学毕业后进入实验室工作，又总被小鼠引发的严重过敏所困扰——气喘、肿胀和呼吸困难曾两次把她送入急诊室。

如今的纳格勒是芝加哥大学的免疫学家，并正在开拓一个方兴未艾的研究领域：利用肠道中的微生物缓解甚至治愈食物过敏人群的病症。

口服免疫疗法有局限，肠道微生物失衡或为过敏根源

她的研究兴趣并非源于自己的过敏经历，而是来自博士生时期的一个重要发现。那会儿还是20世纪80年代，一边因为小鼠而出现免疫系统混乱的她，一边观察着小鼠免疫系统的混乱。

纳格勒发现过敏小鼠的免疫系统会攻击机体关节（主要作用于关节内部的胶原蛋白），从而引发严重的关节炎；而科学家们也可以通过在正常小鼠的皮下注射一剂胶原蛋白来制造相同症状。这些都是常规知识点，超常情况在于，如果将注射的形式改成拿一根特制管子把胶原蛋白直接送到小鼠肚子里，非但不会引起关节炎，还可缓解过敏症状。

这令研究者们意识到“把适量过敏原吃到肚子里是可以防过敏的”。所谓“口服免疫疗法”（OIT）的概念也自此在过去数十年间逐渐被用于治疗食物过敏。近十年，OIT越发成为一种受人追捧的治疗理念，很多过敏症患者都开始尝试以定期摄入少量过敏食物（或以此为原料加工而成的食品）的方式来改善过敏情况。

2020年1月，美国食品药品管理局（FDA）还批准了口服免疫药物：一套用于治疗花生过敏的每日胶囊。（美国有大约3200万人受食物过敏困扰，平均每个小学班级里都会有2名孩子存在此问题。）

但OIT也存在明显问题。首先，其安全性受人质疑，因为哪怕摄入量再少，食品过敏源终究是免疫系统的搅局者，每天吞进去若干粒带有破坏力的胶囊，真能保证每位服用者的安全吗？其次，它并非对所有人都有效，而且治标不治本，效力有限。再者，这种疗法的实践过程有些烦人——其践行者必须保证每天，或每周几次，定量地完成食物或胶囊的摄入，甚至一辈子都需要坚持此习惯，否则就可能失去保护。

因此，纳格勒和其他几位研究人员努力寻找更轻松、更具疗效持久度的方法。他们瞄准了在他们看来是过敏症根源的东西：人体肠道内益生菌的失衡。

设计基于微生物组的治疗方法极具挑战性，目前仍处于探索阶段，很多难点需要研究者反复地试错与推敲，例如：应该向患者的肠道提供哪类微生物，以及如何把它们送入体内，等等。

纳格勒与同事艾略特 • 柯林（Elliot Culleen）正讨论实验

2019年，纳格勒的团队和来自波士顿的研究小组一同带来了好消息：他们通过向易过敏小鼠提供来自无过敏症人类婴儿的肠道微生物，帮它们成功预防了严重过敏反应。美国克利夫兰诊所的儿科过敏学家杰克琳 • 比拉克（Jaclyn Bjelac）表示：“这些数据可靠，且令人鼓舞。”

2020年3月，又有科学家在过敏患者的胃和肠道内发现了大量针对花生过敏原的抗体，这进一步证明了胃肠道是调理食物过敏的重要区域。目前已经有企业开始测试多种治疗策略。

微生物-食物过敏研究的开始

在结束了四年研究生阶段的学习后，纳格勒进入哈佛医学院。她一开始的主攻方向为炎症性肠病而非食物过敏，但随着20世纪90年代的研究显示炎症性肠病主要由与肠道益生菌失衡相关的免疫反应引起，她将注意力转到了微生物组上。

2000年，她读到一份颇引人深思的文献。作者介绍了一个背离以往经验的现象：一只花生过敏小鼠在被喂饲花生粉后，产生了人类经历花生过敏时会出现的典型症状——不停地抓挠，眼睛和嘴巴浮肿，呼吸困难（已经威胁到了生命）。纳格勒说道：“这引起了我的注意。”因为先前她研究的关节炎小鼠已经明明白白地证实口服过敏原是一种相当靠谱的防过敏手段，就算没有疗效，至少也不应该诱发免疫系统混乱，为什么眼下的这只花生过敏小鼠走上了与它的前辈截然相反的不归路呢？

与此同时，另一项研究显示：花生过敏小鼠的遗传突变破坏了其体内一种被称为TLR4的受体，该受体位于免疫细胞膜上，能够识别微生物；此外，肠道微生物与免疫细胞之间本该有的彼此响应也没在这些小鼠身上出现。

纳格勒说道：“那一刻，我思绪万千。我想，或许生活在我们体内的数万亿微生物通过刺激TLR4受体抑制了身体对食物的免疫反应。当微生物群发生某种异常，此抑制作用被扰乱，进而引起过敏反应。”

这个思路与人类生活的发展史恰合：在社会的现代化进程中，人们搬到城市地区，更多地通过剖腹产生孩子，更多地摄入抗生素，更多地食用加工过的低纤维食品——这些生活方式转变的时间段刚好与食物过敏群体高速扩增的时间段重合。我们有理由相信是生活方式的改变干扰了人体微生物群，进而令过去几十年间的过敏症发病率急剧上升。

2004年，纳格勒和同事发表的一项研究发现：花生仅在有TLR4受体突变的小鼠中引起过敏反应，无此突变的小鼠不受过敏问题困扰；如果用抗生素清除两类小鼠的肠道微生物，它们就都出现了食物过敏的情况。该研究的核心结论是肠道微生物是预防过敏的关键。

自此，纳格勒的实验室一直致力于确定哪些种类的细菌在帮助免疫系统化解过敏威胁，以及具体的运作方式。

调节过敏的特定益生菌浮出水面

他们把目光锁定于人类肠道内的两大重要菌群——梭菌属（Clostridia）和拟杆菌属（Bacteroides）。通过在无菌环境中饲养小鼠，然后以控制变量的方式试验不同肠道细菌对它们的影响。纳格勒等人最终确定，梭菌属有防过敏功效，而拟杆菌属则无此能力。

一种可能的解释是：肠道内存在梭菌属的小鼠具有更多可抑制免疫反应的调节性T细胞，也会产生更多可增强肠道内壁屏障作用的IL-22的分子。一种新的理论也就此成形：如果缺少特定微生物，来自肠道的保护就会减弱，进而使得食物蛋白更易渗入血液，触发过敏反应。

这张扫描电子显微镜照片显示了生活在哺乳动物肠道内的某种梭菌属菌

这一理论与现实情况高度吻合。那些最常见的过敏原——牛奶、鸡蛋、花生、坚果、大豆、鱼类和贝类——往往都是“续航能力”一流的食物——或是富含不易分解的蛋白质，或是像花生这类脂质丰盈，需要大量胆汁介入分解过程的硬骨头。

常见食品过敏原：鸡蛋、贝类、坚果、花生、大豆、鱼类、牛奶和小麦。这些食物虽然差别很大，但都含有耐消化的蛋白质

总而言之，就是不容易被吸收，在消化道待得越久，自然越容易令微生物们感到压力，越容易渗入血液，越容易增加过敏风险。（花生之所以成为过敏食物圈内的最狠角色，就因为它强大的耐降解能力。）

另一项研究追踪了226名年龄在婴儿期到8岁之间的牛奶过敏儿童，结果发现：3至6个月大的婴儿群体中，有一部分人的过敏问题自行消退。这些幸运儿的的粪便样本里都富集了包括梭菌属在内的一些细菌，其他过敏症状未发生改变的婴儿则没出现此类情况。年龄更大的研究对象里没出现此类幸运儿。这表明，防过敏的微生物只能在生命的早期阶段发挥作用。

前文提到纳格勒团队2019年的研究，给出了肠道菌群调控动物过敏反应的直接证据，实验的具体过程是这样的：他们分别从健康婴儿和牛奶过敏婴儿的粪便中收集到肠道细菌，然后送入无菌小鼠的消化道，最后发现健康婴儿的肠道细菌有保护作用，过敏婴儿的肠道细菌无此功能；他们在进行过敏测试的过程中，分析了小鼠小肠内壁细胞的基因活性，发现它们与肠道微生物间发生着强烈的相互作用。

通过对反应活性的分析，结合计算机分析，纳格勒等人最终找到了防御过敏的主力军——梭菌属。向无菌小鼠体内单独引入这类细菌，与移植完整的健康婴儿肠道菌群，能起到相同的保护作用。

波士顿儿童医院的里玛 • 拉希德（Rima Rachid）和塔拉勒 • 查蒂拉（Talal Chatila）领导的团队采用类似方法，证明了这类细菌（以及另一种微生物）可以帮助阻断患有严重过敏症的小鼠的不良反应；他们也发现调节性T细胞是它们发挥效用的关键。

研究转化——将粪便移植推向临床

对于食物过敏疗法的开发者来说，有一个问题是绕不过去的：提供一个完整健康的微生物组，与适当补充一些有用微生物，哪个更实际？“我每天都在思考这个问题。”拉希德说道。

拉希德等人正在测试第一个选项的可行性。他们在临床研究中采取了听起来不那么卫生的“粪便移植”大法——让患有花生过敏的成年人吞下含有健康捐赠者完整肠道细菌的药丸。该方法目前还未获FDA批准，但已被越来越多地用于治疗严重的肠道疾病。

此外，来自加州的Pareto生物公司使用波士顿小组（前文提到的纳格勒团队的合作者）通过确定的防过敏菌株，开发了一种活性微生物产品，用于治疗食物过敏。

来自马萨诸塞州的Vedanta生物公司也正在开发一种益生菌胶囊。胶囊内含具备诱导生成调节性T细胞的能力的梭菌属菌株。Vedanta生物公司希望能以此作为针对花生过敏的口服免疫疗法的补充。

位于澳大利亚墨尔本的Prota疗法公司正尝试将花生类口服免疫疗法与一种乳酸杆菌菌株相结合。

但这种移植整个微生物群的治疗方法并非没有风险。曾有4名患者因粪便移植而产生严重感染，其中一人甚至死亡。因此，一些研究者认为精确地补充特定微生物可能在安全性方面风险更低——尽管这或许也会降低疗效。

所有微生物调节方法都面临一个问题——本就生活于患者肠道内的老微生物组（有的可能有害）往往会阻碍新微生物的立足。这时候我们通常使用抗生素来解决这个问题，但纳格勒希望能找到更好的办法。

她与芝加哥大学的生物分子工程师杰夫 • 哈伯（Jeff Hubbell）共同创建了ClostraBio公司，致力于开发一种结合活细菌与丁酸盐（一种重要的微生物代谢产物）的疗法。

丁酸盐可增强肠屏障功能，还具有潜在的抗菌作用，有望为新引入的微生物保驾护航。根据纳格勒的说法，ClostraBio计划在2021年之前进行首次人类试验。