记忆现象被说成是产生“记忆痕迹”的结果。这种想法可追溯到古希腊时代。但是到了今天，对这个“记忆痕迹”的实质到底是怎样的，还不能得到清楚的解答。这里以人脑为目标，讨论记忆、学习的生化学历史、现状及对未来的展望。

对记忆RNA说和多肽说的批判

记忆物质本质的生物化学研究，是从本世纪六十年代开始的。初期的实验是在“记忆肯定是贮存在具有特殊结构的物质（记忆物质）中”这一想法下进行的。根据这一想法，就可能有下面的实验：

第一类是“记忆迁移实验”。它是从马克康奈尔（McConnell）在1960年所做的“蜗牛能够迁移学习”实验开始的。第二类是“比较分析实验”。它是从海顿（Hyden）在1962年所做的“让鼠学习走钢丝，发现记忆走钢丝的那部分脑神经细胞在数量上有所增加I，且其组成也有变化”这一实验开始的。在海顿的实验前后，康（Coining）和约翰（John）发表了这样一个实验结果，即“把进行过学习的蜗牛的一部分，放在能够分解RNA的酶溶液中，待破坏了RNA后，在再生的个体中，原来的学习便不再保持了。”海顿根据这些实验，提出了特定记忆贮存于特定碱基排列的RNA分子中的“记忆RNA说”。

这是根据实验第一次提出的记忆在分子水平上的实质，因而引起了人们的强烈关注。那以后，还出现了记忆物质是氨基酸排列的多肽这一学说。

但是，今天记忆物质说却被认为是错误的。

理由之一是：这一学说根据的实验，许多人试行再现，但都得不出相同的结果。因此，成为现代科学基础的“可再现性”，在这里却没能被确认。

理由之二是：这一学说开始假定存在记忆物质，并认为它就是RNA或多脉，还做了支持这一假定的实验，但是对于这些物质究竟存在于脑中何处，它们是以怎样的功能产生意识联系等问题，也还只不过是处于想象阶段。且与当时已知的电生理学知识也联系不起来。

记忆、学习行为的基础，一般认为是具有个体、器官、细胞和分子等多层结构的。但基于记忆物质说的实验，则可认为是把个体（行为）层次直接同分子层次连接起来了，即存在记忆物质的想法，没有把已知的关于脑神经系统结构和机能方面的知识有机地联系起来。看到了这点的科学家，因此而舍弃记忆物质说，而转入到新的观点上来。

“记忆RNA说”的诞生和流传，可以认为是受了六十年代震撼生物界的分子遗传学新知识的强烈影响。六十年代是“遗传信息的特殊性取决于核酸碱基排列”这一论断的沸腾时代。当时持有“如果那样，神经信息也应由核酸碱基序列的特异性所决定”这一想法是容易被接受的。

如果考虑到记忆物质在此以前还没有成为生化学的研究对象，那各，它在历史上的确具有开创性的立论价值。对哈埃邓等人的工作，应该给予这样的恰如其分的评价吧。崭新的假说预示着将来某一研究领域的存在。记忆物质的想法被放弃后，主要的努力方向转向了用生化方法对进行过学习的动物和没进行过学习的动物间的物质形式的变化进行比较分析实验和运用药理学的方法作使用阻断特定物质生成的药物来妨碍记忆过程的实验研究。

在记忆过程中蛋白质的合成是必要的

迄今的分析比较寒赊，由于受技术等条件的限制，要固定与记忆相关的物质变化确有很大困难。那么，使用药物阻断记忆过程的阻断实验其成果又如何呢？

实验结果发现脑内的蛋白质阻断98%，也大致能得出学习可以进行，但学习的保持将明显受到障碍这一结论。

往鼠的脑内注射RNA合成阻断剂并不影响其进行学习，但5小时后检测，其记忆有障碍。然而如果一起投以同这个RNA合成阻断作用相拮抗的腺苷，RNA就可以进行合成，即看不到记忆的障碍了。由这些结果可以得出这样的结论：信使RNA的合成对形成学习不是必要的，但在记忆的保持中，核糖体RNA的合成则是必要的。

电现象和一系列的物质过程

记忆的过程、是经过两个以上不同时期才能完成的过程。这一点作为我们的亲身感受很早就已清楚了。常常可以看到，在因事故等击中头部而失去记忆的人的症状中，有一种叫逆行性健忘症的症状。一般失去记忆的人在恢复记忆的时候，总是从以前的事情渐渐想起来。但在发生事故之前的数十分钟内的事“怎么也想不起来”。以前治疗精神分裂症曾使用电刺激脑的方法（电痉挛）。进行电刺激治疗的患者，也发生过类似逆行性健忘症的情况，即刺激治疗前15 ~ 30分钟的事想不起来。

电刺激和记忆的关系，通过动物实验现已清楚了。让鼠学习后经过一定时间，给予电刺激，逐日观测学习效果。发现学习训练完5分或15分钟后，给予电刺激的鼠，学习效果大部分没有上升。而1小时以后的电刺激对其却没有什么影响。6小时后给予电刺激，则可照常学习。这就是说在学习后的鼠脑中，记忆需要一定的时间巩固下来，在没有巩固之前，给予电刺激就会扰乱其记忆，且以前的学习也不能保持。

因所给的刺激是电刺激，所以15分钟以内的短期记忆，是由脑中的电活动来承担的，而其后的长期记忆的巩固过程，则被解释为是由脑内的物质过程来承担的。与记忆有关的物质过程是以脑中电现象（神经元间的电活动传递）的发生为起因的。而最重要的过程则被认为是在后面所要详细论述的闭合“神经元回路”的形成和它的电冲动循环。

由此就可容易地定为：能被电刺激扰乱的过程为短期记忆，能被阻断剂阻断的过程为长期记忆。

结论是：不存在记忆物质这种东西。像RNA合成或蛋白质合成那样的可能产生于其他原因的脑内“正常的”物质变化，似乎是在脑内特定部位（如特殊神经元的特殊突触的周围等）发生的变化。

这里想特别强调的是，产生这些变化的关键是脑中的电现象及神经的电活动的传递。“记忆痕迹”是与维持神经电活动传递的物质变化密切相关的。

记忆的神经元回路说

所谓记忆的神经元回路说是这样一种想法：即“一个记忆对应于一个伴随特定刺激传给脑的冲动信息群。而这些冲动的信息群沿着脑中的神经元逐次传递就构成了特定的神经元回路群。”特别是信号碰巧返回到原来的神经元时，就形成了闭合回路。此时信号就将在其回路内循环。据神经元回路说，这个闭合回路的电信号循环传递持续一定时间后，便开始衰减，直到消失。这一过程相当于初期的记忆，而当这些电信号被一连串的物质过程巩固下来时，就形成了长期记忆。

记忆的机制和突触的可塑性

神经回路说，也叫反馈回路说，它是本世纪四十年代由海伯（Hebb）提出的。虽然今天用实验严格地证明该说还有很多困难，但如下所述，该学说在说明记忆的过程和性质方面比记忆物质说更具有说服力。

脑能记事（铭记）是由电冲动在脑神经闭回路中反复循环引起的。如果这样，在闭回路的突触及与此相连的突触中，较短时间内就有很多信号反复流过。这么说，闭回路内的突触要比闭回路外的突触更容易传递信息了。如果信息的易传性（叫做易化性）通过某种物质变化而保持下来，则所谓的记忆也就形成了。就是说，即使在电信号消失以后，有其它信号进入了保持易化的回路中，原有信号也仍然可在这一回路中继续循环传递，这就是“回忆起”，它相当于记忆的再生。

维持记忆（即突触易化性）的物质变化过程是可逆的。被易化的突触如果不用，经过一定时间一般会再恢复到原来未易化的状态。这样，一种易化性不好的突触，即使来了信号也不能传递，因而也不能构成易化了的回路，这就是忘却。我们有许多事情就是这样在无意识中忘掉了。但是，如果反复铭记，多次使用该神经回路以保持其易化性，就可以防止遗忘。保持记忆没有什么更好的方法，它只能通过反复学习，在重复中取得。如果一旦有很强抑制信号同记忆信号一起进入记忆回路，那么，即使这时易化性没有消失，神经回路也很难构成。这就是一时想不起来的场合。然而，当信号因某一原因通过易化性很高的突触，进入到基于其它经验所形成的闭回路中，则该回路就开始工作。这时，若这一回路的记忆信息同进来的记忆信息之间没有任何逻辑联系，人们就称之为“错误”，如果有逻辑联系，就叫做联想或相关。进而，如果信号不是来自感受器，而是来自脑的意识中枢，使以往回路活动起来，就是往事的“再现”。

根据神经回路说可以充分说明，我们记住的事情越多、越复杂，脑内所形成的神经回路也就越多、越复杂。进入脑中的电信号所形成的回路数，粗略计算，大约为10¹⁰个能把信息传给其它几十个神经元的神经元所连成的回路数。这是一个天文学数字。

下边来讨论一下记忆过程的时间性。回路中的突触通过一次电信号后，借助某种物质变化其易化性就会有所提高。这样，信息也就容易通过这些突触，电信号循环和传递就能持续较长时间。这时就产生了长期保持易化性的物质变化。这样看来，在继续进行电活动的突触中，与易化有关的初始物质变化，特别是使易化性长期固定下来的初始物质变化，应是反复进行的。我们把那些可被电痉挛冲动所破坏、而不能被蛋白质合成阻断剂所破坏的记忆过程定义为短期记忆。虽其电活动迟早会衰减下去，但潜在地保持易化性的物质过程在其后也可继续下去。而把用电痉挛冲动所不能破坏的后期记忆过程，定义为长期记忆。

那么，是什么发生了变化才使突触的易化性得以长期保持呢？首先要考虑的是，新突触可以连接起来，使二个神经元之间的突触数增加这一已知的形态学变化。有报告称：伴随学习，神经元树突枝的数量会有所增加，从而由其分枝形成的突触数也将随之增加。

我们把突触传递效率在不同时间中所发生的形态上和机能上的变化叫作突触的可塑性。根据神经回路说，可以认为包括短期和长期记忆在内的记忆的基本机制之一就是突触的可塑性变化，尤其是突触的易化性的变化。

基于这一思想，在物质水平上探索突触可塑性变化的机制并把其作为记忆的基础，已成为最近研究的热门课题。

短期记忆和易化

对于短期记忆机制之一的脑神经闭回路，1938年Lorente de No曾记载，大鼠脑中按一定时间间隔连续发放冲动。还有另外的研究者证明：在猫的视丘中，绕神经元回路传导的冲动还会回到原来的神经元。勃恩斯（Burns）还观察到，当刺激同其它部位断绝机能联系的脑切片时，就会发生连续30分钟以上的电活动。冢原也证明，在小脑闭回路中，可发生冲动循环，并能持续相当时间。

关于突触的可塑性，特别是短期记忆的易化性，电生理学家都是十分清楚的。如果在较短的时间间隔内，连续给突触以电刺激（高频刺激），再观察这期间突触传递效率的变化，就可发现，在最初若干个刺激下，传递效率是上升的（频率增强）。但若刺激继续下去，效率反而会下降，即产生了抑制。很有意思的是，如果停止频发刺激，数分钟后突触就变成易化状态，而对后来的刺激则增强了传递效率。我们把这叫作频发刺激后增强。

如从神经回路说的观点看，频发刺激后增强似乎对短期记忆具有很重要的意义。在经过一次刺激的闭合神经回路的突触里，如果由前一个冲动所引起的频发刺激后增强现象得以保持的话，那么，下一次冲动就会到来。由于这会提高回路突触的易化性，所以，冲动就会在一个很大的范围内连续进行循环。如果这一循环继续进行，冲动还将在由闭回路分出的回路中继续传递，而在这些突触中，也可复现频发刺激后增强现象。

我们还知道，类似的现象还发生在不同突触间的易化中。如果频发刺激作用到某突触，那么该神经元上其它轴索所形成的突触也会发生易化。由于一个频发刺激有助于由其它刺激而引起的神经回路的形成和保持，所以，在这一意义上，对短期记忆来说，是重要的。

虽然每个频发刺激后增强和不同突触间的易化，最多也只能保持几分钟，但这对电活动继续较长时间具有重要作用。

根据神经回路说，长期记忆是短期记忆的固定，是易化了的回路内的突触中选择性发生的物质变化。在短期记忆期间，随着高频电信号的通过，在回路的突触周围，发生着某种物质变化。这一物质变化便是产生易化的原因，并有助于保持冲动在回路内继续循环，进而也是以后发生的_连串物质变化的启动者。一般认为，即使冲动的循环濒于停止，但因“已启动”，故其后的生化反应也将接连进行，更由于易化性被潜在地固定，终于会形成了长期记忆。

如果按照这种想法，将会引出这样的疑问：（1）伴随短期记忆，在突触周围发生了什么物质变化？（2）其中什么是长期记忆的开关？为回答这些问题，恐怕还得从弄清频发刺激后增强和不同突触间的易化所产生的生化变化入手。

由腺苷引起的突触传递可塑性变化

使突触开始发生可塑性变化的最初物质是什么？

在高频刺激下的突触周围/可能发生各种物质变化，但首先应考虑的是突触间隙释放的物质。在这些物质中，除了有从神经末梢释放的神经介质外，还有同神经介质一起释放的ATP类传递物质。ATP分解后就产生了腺苷。

事实上，当在嗅脑皮质切片中给外侧索以50 ~ 100/秒左右高频刺激时，那个被认为是传递物质的谷氨酸或ATP分解物的腺苷就会从切片中游离出来。如果在这时观察：一下突触后电位的大小；那么就会发现比高频刺激前降低了，突触被抑制了。然而，在频刺激停止一段时间后（数分钟），再给突触以试验性刺激，则突触后电位比刺激前增大了。这就是嗅脑皮质切片的突触的频发刺激后增强现象。

另外作者还发现，若在浸泡嗅脑皮质切片的林格溶液中加入ATP或腺苷用以代替高频刺激，则通常由低频刺激引起的突触传递就被抑制，突触后电位也变小。

在这一研究中我们注意到，腺苷除有抑制作用外，还有一个非常有趣的作用。这就是，在腺苷完成了抑制作用后，迅速将其从林格液中除去，经数分钟就会发现，突触后电位比加入腺苷前增加了。若用加入腺苷经一定时间后再除去的办法来代替高频刺激，则腺苷可与频发刺激后增强一样发生易化作用。这可以认为是，腺苷在脑切片中引起的发生易化的二次性物质变化，所以当洗去液中的腺苷，没有直接抑制作用时，可以看到易化现象。

如果考虑到腺苷的两种作用的生理意义，就可看到，突触传递的调节是非常巧妙的，就是说，如果给予高频强刺激，对应比释放的腺苷就会反馈性抑制传递物质的释放量。突触后神经元的过度兴奋虽被抑制，但因电信号是按规律传递的，所以传递物质并未被浪费。而且腺苷产生了二次物质变化，这种变化尽管能使腺苷从突触间隙中消失，但还是遗留一些，所以忠实传递下次信号的频发刺激后增强现象，仍会发生。这些物质变化，因承担了“通给这些突触以高频信号”的信息作用而成为长期记忆的启动者。

易化和cAMP

那么，借助这种腺苷产生易化的二次物质变化是什么呢？借助腺苷产生的物质变化中，由嗅脑皮质切片实验所得知的是cAMP的增加。因而产生了“腺苷使切片中的cAMP含量增加，只在cAMP增加期间才可看到易化现象”的想法。为了证实这一想法，首先要求cAMP表现出产生易化的作用。当判断cAMP是否与某生理现象有关系时，其最好的依据是看cAMP的衍生物有无cAMP同样的作用。当把二丁基cAMP等cAMP的衍生物加入到外液中时、嗅脑皮质切片的突触后电位就增大，而这时确实看到了易化现象。这表明细胞内cAMP的增加，确实具有易化作用。

与易化有关的cAMP是在脑神经末梢处增加的。cAMP在突触后神经元中的增加，改变了突触后膜的兴奋性，可以发生易化。列贝特（Libet）观察了兔的交感神经节神经元对乙酰胆碱的反应，因受到多巴胺的作用，3小时以后有增强现象。这也判明了，由于多巴胺的作用而引起cAMP的增加是增强的原因。虽详细机制尚不清楚，但该实验表明，由于增强持续了3小时以上，故cAMP可成为长期保持易化的物质变化（长期记忆）的开关。

由cAMP引起的记忆物质过程

把cAMP的增加看作是易化的原因或决定长期记忆的开关，对于生物化学家来说，是求之不得的。自从舒塞兰（Sutherland）开始从事这方面的研究以来，人们就已经了解，cAMP是各种激素生理作用的中介。cAMP在激素系统中有展现蛋白质磷酸化的作用。在脑的神经末梢，蛋白质磷酸化酶具有很高的活性，而且还发现了是其基质的磷酸化蛋白质。因丽，在激素系统中已了解到的cAMP→蛋白质磷酸化这一模式被推测为易化的机制。

最近肯特尔（Kaudel）用能看作与学习缩鳃动作有关的不同突触间的易化现象的海兔的神经元，进行了实验。在这类动物中，已证实cAMP具有易化作用。若往神经元中注入蛋白质磷酸化酶，当输送到神经末梢财，即使不给条件刺激，也可看到有易化发生。如果在神经末梢发生了蛋白质磷酸化，后面的物质过程就应该仍旧进行并发生易化现象。相反，如果注入特异抑制磷酸化的药物，易化就不会发生。有趣的是，海兔经过很长时间，cAMP增加后，磷酸化阻断剂便无效了。

cAMP发生蛋白质磷酸化的过程，被认为是引起长期记忆的机制。有报告称：伴随鼠的逃避学习实验，在神经末梢部发生了蛋白质磷酸化。由于cAMP增加一次，在具有各种不同生理机能的蛋白质中便会发生磷酸化，所以，不同生理机能的物质过程可以同时进行。某种蛋白质的磷酸化，促进了新的信使RNA的合成，进一步促进蛋白质的合成。正如上边所述，在长期记忆中，蛋白质合成是必要的。关于什么样的蛋白质被合成，什么记忆被形成还不完全清楚。在这一系统中，激应性刺激→铬氨酸的释放→cAMP增加→蛋白质磷酸化→RNA合成→酶蛋白质合成增加这一模式的实验数据也是一致的。

长期增强和蛋白质

在脑海马中所见到的长期增强现象，是研究记忆生物化学的宝贵材料。

那么，发生这些长期增强现象的物质变化是什么呢？最近美国的沙肖（Shashoua）发现了在海马切片的细胞间隙中，经高频刺激后2小时释放出新合成的某种蛋白质。而且他们还看到，在金鱼、豚鼠进行学习训练时，有命名为埃潘地命（ependymin）的糖蛋白被释放到脑细胞外液中。而当地埃潘地命的抗体给经学习训练后24小时以后的动物时，它们的长期记忆就被障碍。这表明埃潘地命在记忆保持中是必需的，而海马的蛋白质则在长期增强发生很长一段时间唐才会释放出来。这可解释为，具有保持易化机能的蛋白质是逐步合成的，它作用在细胞表面（也许是突触部），用过后即被放到细胞外，故可被检出。这些海马中的蛋白质好像同埃潘地命不同，它的结构、酶活性尚不清楚。

在海马的长期增强现象中，与复数结构有关的问题，可由电生理实验得知。有报告称，伴随增强现象，制造突触的树突分支数和突触后膜受体数都有所增加。我们应在阐明发生电生理学的长期变化的部位、机制的同时，推进物质水平上的解释。

对未来的展望

关于记忆物质过程最重要的是：（1）记忆过程是几个具有阈值步骤的连锁反应，一直进展到长期记忆的形成。但如果途中步骤反应不理想且最初的刺激又较弱，则其反应就会在中途停止。（2）若记忆的物质过程在一过性中又恢复到原样，就容易遗忘。即使长期记忆是一次形成的，长期保持易化的蛋白质也已发生代谢，而其代谢也会失活或减弱。因此，长期记忆无论保持多长时间，也会随着追加刺激的有无等不同条件而发生很大变化。记忆现象多样性的背景像上面说的那样复杂，这里面似乎存在着支配动态多变的神经回路网和回路中诸多突触的可塑变化的微妙物质过程。这种动态的复杂性及其微妙性是记忆研究困难的原因之一。

—今后，我认为围绕这些材料的评价研究，各种神经生物学方法会繁荣发展。至于突触可塑性的生物化学，诸如“突触结合是怎样形成的？其机能是怎样改变的？传递物质是怎样释放的？释放量是怎样调节的？”等基本研究，更是不可缺少的。

[《科学》，（日）1982年第1期]