在植物或细菌中可以发现药效很强,尤其是抗癌性很好的天然化合物。然而研究这些化合物的性质,通常需要得到大量的这种化合物。
但当一种化合物需要费很大气力仅能提取到一点点,或者需要冒着危险才能得到的话,那么有经验的有机化学家则会设法从头合成它。
斯克里普斯研究所的戴尔 · L · 博杰和他的小组是天然产物合成领域中的带头人之一。许多具有潜在抗肿瘤活性的化合物出自于他们实验室,如:博莱霉素、bleomycin、sandramycin、秋水仙碱、duocarmycin及其它。
博杰,堪萨斯人,1980年在哈佛大学获得化学博士学位,1991年来斯克里普斯研究所之前,先后在堪萨斯大学和普渡大学任教授。
天然产物化学通常先精心筛选收集的样品以鉴别其中是否有特殊的生物活性,然后分离活性组分并鉴定其化学结构。那就是博杰和他的小组所从事的工作。如同在餐馆中品尝了一道佳肴后试图重做它一样,你知道它的主要成分,知道它的外表形象,但关键是你如何将它们结合在一起。
他们成功合成的关键是利用缺电子的非环或杂环的氮杂二烯进行反向的狄尔斯-阿德尔反应,从而制备出在天然产物中常出现的高度功能化的杂环化合物,这是用通常方法很难合成的。
博杰说:“这个反应不是我们第一个发现的,但我们第一个将其用于天然产物的制备。”
博杰小组也试图理解他们所合成的分子生物活性的化学基础。例如,他们发现duocarmycin生物活性是由于它有将双股DNA烷基化的能力,但是确切弄清该作用如何阻止了肿瘤的生长,仍有待进一步深入研究。在目前已知的最具潜力的抗肿瘤抗生素中,博杰说duocarmycin的疗效比经典的细胞毒素强1000倍,目前它正在日本进行临床试验。
博杰小组同时开辟途径合成设计的分子,使其更加有效。博杰说 :“很少有天然化合物会是直接有用的。当然,天然产物提供了重要的先导化合物。”
例如,通过duocarmycin的不同结构改变,博杰小组发现,只要还能将双股DNA烷基化,则化学稳定性较好的duocarmycin类似物,其药效最佳。