今天在生物医学研究中最具有挑战性的问题之一是阐明各种复杂表现型如肥胖症的遗传基础。初看起来，体重似乎极其简单。它既能被精确地定义，又能被准确地测量。然而，近来在肥胖症的研究中发现体重实际上应属于一种复杂的表现型。作为整个人体的反映，体重会受到诸如组织、器官和体液重量等变化的影响。与单一的孟德尔疾病也称单基因遗传病不同的是，肥胖症是由行为因素、环境因素和遗传因素共同作用的结果。肥胖症发生的行为和环境因素的作用已在本期肥胖症研究专题的其它文章中作了介绍，本文主要讨论近年来人类肥胖症基因研究的策略以及已取得的某些进展。

遗传研究的策略和已取得的成果

尽管多年以来的研究表明遗传因素在家畜和啮齿类动物的体重中起着重要的作用，面对人类肥胖症发生中遗传因素的作用还只是近年来才发展起来的。双生子和家系研究已经证实一个人患肥胖症的风险会随着他或她的亲戚中患肥胖症的人数增加而增高。其它研究也清楚地显示与肥胖症相关的某些表现型变异如体重指数（BMI）、皮褶厚度等40-70%是遗传的。另外，还对几个与肥胖症表现型相关的主基因进行了分析，证实这些基因在表现型中起着较重要的作用。其中有的主基因在体重指数的变异中起大约40%的作用，有的主基因在脂肪堆积的程度中起将近40%的作用。更为重要的是某些主基因的作用可跨越不同的种族群体。毫无疑问，有几个肥胖症的易感基因会局限在某些隔离群体中，甚至某些大家系中。这些易感基因的发现会很快缩小研究范围，加快肥胖症预防和治疗的步伐。

目前，研究的焦点已从回答人类肥胖症是否具有遗传成分的问题转到哪些易感基因在起主要作用的问题上来。动物模型的研究已找到了几个与肥胖相关的基因，面对于人类来说选择理想的样本是研究成败的关键。其中以下四种方法是常被采用的。

1.随机取样法：这种取样法不考虑患者的表型或其家庭的构成。该法有着取样方便的优点，但提供较低的统计效率。

2.大的同胞对或家系的取样：这种方法也允许分析群体中肥胖症表现型明显的个体，并提供较大的统计效率。尽管最常用的研究单位是同胞对，但仍需有家系资料的补充。因此，在近来的研究中，更好地选择家系尤为重要。

3.对特胖或特瘦型个体的取样：该法也能增加统计效率而被广泛采用。

4.某些特殊群体的取样：该法可获取在地理上或文化上相对隔离，并由少数几个祖先下传产生的群体。这种群体存在较大的同源性和连锁不平衡，两者都会增加统计效率。属于这类群体的包括皮马印第安人、旧奥德阿米希人以及科斯拉岛上的居民。这些群体都有较高的肥胖症的发病率。此外，非洲裔美国人、墨西哥裔美国人及法国裔加拿大人中也有较高的肥胖症的发生率，且取样方便也可作为研究的对象。

第二个遗传学家所关注的焦点是如何确定肥胖症患者的衡量标准。有些研究者喜欢用体重指数作为标准，因为它测量方便，易于在大样本中进行。另一些研究者喜欢使用中间类型的表型，如基础代谢率、呼吸商或胰岛素的敏感性等，由于这些表型比体重指数受外源因素的影响要小，故能够提供更为可靠的统计效率。

在具体寻找肥胖症的基因时目前常采用两种策略：首先是候选基因法。直到最近为止，候选基因分析即根据动物模型中已知基因的作用或根据人类特定疾病中可疑的生理或病理变化来寻找肥胖症基因。其中有几个候选基因已通过家畜和啮齿动物模型的研究而加以确定。比如羧基肽酶E（FAT）基因被定位于4q28，莱普汀（leptin）基因被定位于7q32，莱普汀受体基因被定位于1p31，非联结蛋白2（UCP2）基因被定位于11q13，POMC基因定位于2p23.2，ADRB3基因定位于8p11.1~P12。

应用候选基因法分析时，常以对数的似然值（LOD）值大小来衡量肥胖症与候选基因之间的连锁关系。当LOD值为3，P值为0.0001时，可肯定连锁，此时可解释为被分析的两位点要比相互间不连锁的位点高出1000倍。然而，到目前为止人类肥胖症候选基因的连锁研究尚难于达到这个有意义的水平，只有几项研究获得了一些可疑连锁的证据，比如2<LOD值<3。产生较低LOD值的原因可能是从模式动物中所获得的候选基因在人类肥胖症中起着较小的作用。另外，也可能说明样本太小，以致出现较低的LOD值。

尽管如此，候选基因法在人类肥胖症的遗传学研究中还是取得了一些进展。如在墨西哥裔美国人的研究中发现皮褶厚度与微卫星标记D7S514相连锁（LOD为3.1），这个标记又恰好靠近莱普汀基因（7q31.3）。在对法国裔加拿大家系的研究中发现有四种肥胖症的表型与非联结蛋白-2相连锁（LOD值最大的达4.6）。

在易感基因突变的研究中，已检出9个人带有与三种啮齿动物肥胖基因相同源的突变，包括莱普汀基因、莱普汀受体基因和羧基肽酶E基因。这些基因的低突变率说明它们可能并非人类肥胖症中最常见的突变基因。

第二种是全基因组扫描法。在基因组的扫描中，常选用350-370个微卫星标记，使各标记间平均遗传间距控制在10cM（厘摩），然后选用半自动或全自动的DNA测序仪进行基因扫描，最后作连锁分析或相关分析以确定哪些遗传标记与肥胖症的表现型相连锁。与传统的候选基因法相比，基因组扫描不需要事先设定假设，扫描结果可用于基因的初步定位，为下一步进行精细的分析作准备。全基因组扫描时连锁关系的判断标准为：LOD值大于或等于3.3可肯定连锁，1.9≤LOD值≤3.3时为可疑连锁。

到目前为止，已有两个基因组扫描的结果被报告，其中一个在墨西哥裔美国人中，另一个在皮马印第安人中。前者显示肥胖症的表现型之一脂肪块与2号染色体相连锁，而莱普汀水平既与2号染色体与8号染色体存在连锁关系（LOD值分别为4.3和2.2）。进一步研究发现，2号染色体的标记包含一个POMC基因，该基因的产物为促鸦片皮质'黑素，该产物长期以来一直被怀疑与肥胖有关。后者的研究显示肥胖症表现型之一的体脂百分率与3p24.2~p22的标记相连锁。

将来的展望

人类肥胖症的遗传学研究正伴随着越来越多的易感基因被检出而不断加快步伐。至少有三个研究计划把肥胖症的全基因组扫描工作作为研究的重点，其中包括圣安东尼奥家庭心脏病研究计划、圣安东尼奥糖尿病研究计划和皮马印第安人研究计划。另外至少还有三项研究正在进行之中，包括MRC肥胖症基因计划，法国裔加拿大人的研究和一项灵长目类的研究。此外还有一些研究计划也涉及到肥胖症的基因研究，如斯特朗心脏病研究和阿米希基因组扫描，这些计划都有助于肥胖症基因的检出。

尽管从墨西哥裔美国人的早期扫描结果中找到了几个与肥胖症相关的易感基因，但这仅反映出肥胖症发生中整个表现型变异的极小部分。定位这些作用微小的基因还需要收集更多可信的家系或同胞对。对于一、二个实验室来说，要收集如此多的样本是很困难的，因此有必需强调合作的必要性。最近又有人提出了综合分析的概念，即把不同实验室的资料或数据经标准化后进行分析，以便提高统计的效率，或许这是目前最佳的选择方法。总之，要想真正搞清楚肥胖症的遗传基础必须克服来自社会等方面的障碍，建立起全球性的大合作，做好样本共享和数据共享，除此之外别无它法。

[Science，1998年5月29日]