癌细胞着实可怕，充满着失活的基因，染色体的多余或缺失，以及许多其他大大小小的遗传异常。研究人员大都同意，多数癌症是几种异常变化积累起来的结果——有的变化使某些肿瘤抑制基因消失了，有的使促进癌生长的基因激活了。但癌细胞早期怎样会发生如此多的突变和染色体异常的，人们看法不一。争论的焦点是基因组不稳定性的作用：某些先天性缺陷是否使癌细胞的基因组比正常细胞对癌变更具有敏感性。

约翰 · 霍普金斯大学的B · 沃格尔斯坦（B. -Vogelstein）认为，要认识癌症，必需能回答有关基因组不稳性对癌变所起到作用的许多问题。他的实验结果支持癌细胞对染色体的变化尤其敏感的观点。同时他还主张，有些观点只是推测而已；但要欢迎不同观点的出现和争论，从中寻求治疗癌症的新办法。

大和小的突变率

大约一个世纪以来，研究人员始终在思索癌症的发展可能与基因组的不稳定性有关。最初是用显微镜观察癌细胞内的大的异常变化。如1914年，德国生物学家T · 博韦里（T. Boveri）就推测，癌细胞可能是非整倍体，即带有异常的染色体数。它们可能有某些染色体的多余副本，同时却缺少另一些染色体。这种推测经受住了时间考验。在结肠癌、肺癌和乳腺癌等一般肿瘤中，情况尤其如此。他说，“要找到一个具有正常染色体组的癌细胞是极难的，沃格尔斯坦补充说：“相反，要找到一个具有异常染色体组的正常细胞也是不可能的。”

上个世纪90年代中期，认为基因组的不稳性增加会导致个别基因突变，从而造成癌症的观点甚嚣尘上。包括沃格尔斯坦小组在内的几个研究小组都表明，结肠癌的一种遗传性形态称为HNPCC（遗传性非息肉病结肠癌）的，就是由某些错配修复基因的突变引起的。当这种修复基因的能力丧失时，就使细胞易于发生其他突变，影响控制生长的基因，从而导致HNPCC和相关的癌症。包括乳腺癌和某些皮肤癌在内的其他遗传性癌症，也与DNA修复机构的缺陷有关。

但是导致HNPCC和乳腺癌的特殊突变只是癌症的次要原因，分别只占病例总数的约5%。对于更大多数并非遗传性的普通癌症或其他癌症来说，各式各样的基因但不稳定性是否也起作用，仍是一个大问题。瑞典隆德大学医院的F · 米切尔曼（F. Mitelman）说：“因为在肿瘤细胞内发现了这些变化，自然会设想到这里面存在是基因组不稳性；但这未必是必需的。”

这给赞成和反对基因组不稳定性是癌症原因的人留下了很大的讨论空间。25年前，华盛顿大学的L · 洛布（L. Loeb）估算的正常突变率是每次细胞分裂每个基因的突变率是2×10-7；这样的突变率，不足以使细胞癌变或生长失控。所以洛布推测，癌细胞的某些早期突变，可能是发生在DNA的修复机构中，或是在复制DNA的聚合酶中，从而使癌细胞发生“突变基因表型”，导致积累其他突变。

但这些计算方法受到其他学者的质疑。英国伦敦皇家癌症研究基金会的L · 汤姆林森（Lan Tomlinson）等人在《美国病理学杂志》上，报道了他们的分析结果。他们认为，癌性肿瘤的发生所需要的细胞分裂数比洛布估算的要多得多。因此，即使正常的突变率也能导致数目很大的细胞突变。他认为不应过分强调基因组的不稳性在癌变中的作用。

清点损伤

为了用实验方法来评估用数学方法得出的关于基因组不稳性作用的问题，研究人员往往会把目光转向结肠癌，因为结肠癌是从良性息肉和腺瘤逐步发展成真正侵袭性癌的，每一发展阶段上都可取得组织样品供研究。这项研究的目标主要是非遗传性癌，结果并不一致。肯定和否定早期基因组不稳性在癌变中的作用的人常常观察的是不同类型的突变。

例如英国的安德森（Anderson）等人在几年前完成的一项实验，指明在结肠癌细胞内存在高度的基因组不稳性。他们发现了大约11000个突变，绝大多数是小突变。在结肠息肉细胞内也有几乎同样多的突变。相反，在正常结肠细胞里，这些变化一个也看不到。所以安德森断言，结肠癌细胞的基因不稳性是在其癌变以前很早的时候发生的。

沃格尔斯坦及其同事不同意安德森的观点。在2002年3月5日出版的《国家科学院公报》中，他报道了300万个以上DNA碱基碱基对，其中包括自为人类结肠癌细胞中的470个基因编码的顺序。他们发现，把无害的、自然的DNA变异除去后，该顺序中仅含有3个真正的突变。其中两个含有碱基变化，另一个失去了一个由14个碱基对组成的顺序。根据这一发现，加之考虑到估计肿瘤形成所必需的细胞分裂数，沃格尔斯坦断言结肠癌细胞内的那些小突变，不会比正常突变率所产生的突变数更多。

洛布认为沃格尔斯坦等人严重低估了癌细胞内实际的突变数目。因为他们的分析方法只能测出“克隆”的、或被分析的全部细胞中存在的突变。沃格尔斯坦承认他们的测序方法不能捡出存在于少数细胞内的突变，可他争辩说他们报道的不是一个肿瘤内全部细胞中突变的总数，而是突变出现的比率，他的小组已考虑到了这一点。沃格尔斯坦还说，其他研究人员用不同方法也得出了相似的结论。

主要染色体的错乱

除了突变率外，其他研究人员试图弄明白细胞是否会在染色体水平上更易于变得高度无序。25年前发现了最早的致癌基因，然后又发现了肿瘤抑制基因之后，染色体非整倍性就退居于影响这些基因的小突变之后了。许多研究人员认为非整倍性是后来发生的，是癌变的结果而并非原因。

加利福尼亚大学的病毒学家P · 杜斯伯格（P. Duesberg）却是一个例外。他说，“流行的基因突变假说，至少可以说是有缺陷的”。他指出，包括石棉和砷在内的某些已知的致癌物质并不会引起突变，实验已证实了这一点。为引起癌变，还需要一些别的变化，而非整倍性就是其中之一。整个染色体的获得或丧失，能很容易地打乱维持细胞正常生长方式的制衡机制。为了证明这一观点，沃格尔斯坦和他的同事用化学致癌物培养细胞，经处理的细胞在癌信号显示以前很久就变成了非整倍体。沃格尔斯坦的实验，支持了杜斯伯格的观点。研究人员发现，一般结肠癌细胞当发生大的染色体变化时，其基因组是不稳的。

在这些实验中，有人对两类结肠癌细胞内的大量染色体变化进行了比较：一类是具有配对错误缺陷的，如HNPCC，一类是没有这种缺陷的。和多数结肠癌细胞不同，HNPCC细胞有正常或接近正常的染色体数，具有配对修复错误缺陷的细胞在经过多次细胞分裂后并没发生许多染色体水平上的变异。相反，用其他方式激发起的癌变的细胞显示了很高的染色体得失率。这些细胞发生的染色体变化比具有错配缺陷的细胞快10～100倍。这说明一般的结肠癌细胞具有不稳定的基因组。这还说明染色体非整倍性不仅仅是细胞癌变的结果。

哈佛医学院的W · 哈恩（W. Hahn）等人，根据几年来的实验结果，提出了与杜斯伯格和沃格尔斯坦不同的理论，认为只要把包括ras在内的致癌基因引入正常人类细胞，就可引起癌变。并不需要用非整倍性来解释癌的发生。

也有另外的研究结果对染色体异常的中心地位提出了质疑。威斯康星大学的W · 达夫及其同事，利用突变体小鼠追踪细胞癌变的历程——具有APC肿瘤抑制基因缺陷的小鼠长出了许多肠癌。在人体内，这一基因的丧失或失活导致一种叫做家族性腺瘤息肉病的遗传病。但达夫及其同事在突变体小鼠和人体内的癌变之前，既未发现小的错配修复缺陷，也未发现大的染色体异常。

还有些研究认为，癌症与着丝点（帮助纺锤体形成的一种小的细胞结构，为细胞分裂时染色体的正常分离所必需）的缺陷有关。端粒的功能异常，也可以致癌。如果失去了端粒，两条染色体的末端就会融合，并在细胞分裂期间导致错误分配。

研究人员估计，当DNA受到破坏或染色体出现问题时有数百个基因起到防止细胞分裂“检验点”的作用，这些基因是非整倍体性突变的潜在目标。

目前，关于基因组不稳性在癌变中所起作用问题的争论还难见分晓。但可肯定的是，癌症研究者们不必为新观点或新研究项目的层出不穷而担心，他们都在试图为更好地认识癌症的发生而努力工作。

[Science，2002年7月26日]