胚胎干细胞的医学潜质使研究人员意识到：用细胞重建受损伤的神经组织的可能性——

几年前公众还没听说过的“干细胞”，如今由于美国及其欧洲等国家开展的有关应用人体胚胎（某些干细胞的来源）作研究的激烈的伦理学辩论而罩上了神奇的光环。

按照媒体说法，这些细胞能治愈各种各样的疾病，其中主要有帕金森氏症和阿尔茨海默氏病等神经疾患。在这样的舆论宣传下，病人们呼唤现在还纯属实验室阶段的疗法是不足为奇的。但霍普金斯大学从事肌萎缩性侧索硬化（ALS）病的研究人员杰弗雷 · 罗斯坦（Jeffrey Rothstein）说，他和其他科学家都认为，即使没有政策上的障碍，这些疗法的问世最早需要几年，有些则需几十年。

虽然如此，最近的两项科技进展——人胚干细胞的培养与迄今未知的人体神经系统可修复性的发现——还是激起了大量应用干细胞或类干细胞治疗这些疾病的新的研究。

神经网络系统

大约十年前，科学家们甚至不知道干细胞（能分化为各种类型细胞的未成熟细胞）广泛分布于大脑。神经系统不像其他组织，是极少或没有自我修复的能力的；事实上，哺乳动物的脑中有两处（海马与嗅球）能生长出有效数目的新的神经细胞。

神经系统本身是一个复杂的综合体，包括一系列细胞类型。首先是神经胶质细胞（主要是寡突胶质细胞和星形胶质细胞），它们给神经元提供支持、保护、营养，多发性硬化病（MS）中受损害的就是这些细胞。其次是“专司传递的神经元”，它们分布于脑的特定部位，如产生多巴胺的神经元，释出特定的化学物质，帕金森氏症就是由于这类细胞的死亡引发的。第三是必须与特定靶细胞（如与运动有关的神经元）正确连接的神经元，亨丁顿氏病就是由于这类细胞受到了侵害。最后是涉及解答问题、语言等高度复杂功能的神经元，它们常因疑呆症或中风而受影响。这些细胞，目前似乎是不可替代的。“要让细胞进入它们该去的部位，连接起来并具有功能……这对神经系统来说，比对任何其他系统都是更大的问题，”美国神经疾患与中风研究所的马克 · 马蒂森（Mark Mattson）说。

尽管如此，神经系统可修复的新发现还是激起了研究者们去设想用新生神经元替代缺损神经元的疗法。除胚胎干细胞外，还包括胚胎细胞、成人干细胞、由胚胎生殖细胞培育的干细胞、由一种肿瘤培养的细胞，以及猪与其它动物的胚胎细胞等。其中有些细胞的选择要比多能的胚胎干细胞受较多的限制，它们比成熟的细胞能走更长的路，但最终成为什么细胞决定于环境。

帕金森氏症

由于帕金森氏症在某些方面看来属于一种单一的疾病（只侵袭脑中单一部位的一种产生多巴胺的神经元），大多数神经科学家把它看作适用干细胞疗法的最佳的近期候选疾病。

十年前，神经科学家证实，帕金森氏症患者脑内被植入未成熟的产生多巴胺的神经元（取自流产胚胎之脑）后，许多病人能感到长时期的好转。这意味着，不论疾病处于何种病程阶段，它不会很快地摧毁植入的组织。但是，这个疗法有相当大的伦理与逻辑障碍：治疗一位患者，需用2个月大的胚胎6～8个。况且，胚胎多巴胺细胞生存率低，没有胚胎干细胞那么易于适应新的环境。

目前，研究者们正在探索将胚胎干细胞转变为多巴胺神经元的方法，希望创造出多巴胺神经元的自我补充来源。哈佛医学院的研究人员奥里 · 艾萨克森（Ole Isacson）认为：将小鼠胚胎干细胞直接植入患有帕金森氏症的大鼠脑内，这些细胞能成功地分化为多巴胺神经元和其他类型的细胞，某些症状也得到缓解。但在20%的实验鼠中，这些高效的、活力过盛的细胞同时会有非致癌的“过度生长。”

为避免这种风险，在将胚胎干细胞植入人体前，须使它有明确的分化路线。罗纳德 · 麦凯（Ronald Mckay）及其同事们在这个方向迈出了第一步。他们在体外用小鼠胚胎干细胞培养出多巴胺神经元，然后将它们植入患有帕金森氏症的大鼠，证实了它们能改善患鼠的运动功能。霍普金斯大学帕金森氏病研究中心的泰德 · 道森（Ted Dawson）说，下一步将在患有帕金森氏症的啮齿动物模型上试验人体多巴胺神经元。再下一步是在猴体作安全性试验。艾萨克森说，“我们计划在3～4年内进入临床，看哪些人有幸了！”

亨丁顿氏病

帕金森氏症、亨丁顿氏病会引起纹状体（大脑皮层下的结构）内细胞（中棘神经元）的退化。但是，英国加的夫大学脑修复研究组的罗斯玛丽 · 弗里克 · 盖茨（Rosemary Fricker-Gates）说，设计该病的疗法较为复杂，因为不仅需要获得脑能接受的植入细胞，而且要将常常是十分复杂的线路重新连接。她解释道，亨丁顿氏病的受侵害的细胞较之帕金森氏病症更为“弥漫”地散布于整个纹状体，这加重了治疗的难度。

难度虽然很大，研究者们还是在尝试应用在帕金森氏症的治疗上且前景看好的移植策略。这些尝试的结果喜忧参半。几年前，南佛罗里达大学的研究者将纹状体神经元注入7名亨丁顿氏病患者脑内，每个手术使用10个胚胎。艾克萨森研究组与他们协作，检查了术后18个月死去的一例病人，发现新神元已整合进了患者脑内，但没有发现症状缓解的证据。与此同时，法国生物医学研究所INSERM的一个研究组在《柳叶刀》杂志报道：他们将胚胎纹状体中的神经元移植至5名亨丁顿氏病患者脑内，其中3名的病情似有好转。研究者马克 · 佩茨汗斯基说，疗效已持续了5年。在今后的4年，可望有100名亨丁顿氏病患者加入到欧洲的多中心临床试验中来。

肌萎缩性侧索硬化病

肌萎缩性侧索硬化病（ALS，又名Lou Behrig氏病）也导致一种神经元（运动神经元）受损。损害不仅发生于脑，还发生于所有节段的脊髓。霍普金斯大学的罗斯坦说，情况的复杂性使研究者们无法知道ALS患者运动神经元死亡的原因。可能是由于神经元“自发”死亡，也可能是由于对其周围支持细胞（如星状细胞）功能不良的的反应。“有时最早的变化发生于星状细胞，”他说。如果真是这样，那么，除非支持细胞也被替换，否则新植入的神经元很快便遭侵害。

由于ALS导致整个脊髓的损害，干细胞疗法中需移植相当原始发育阶段的神经元前期细胞，因为这个时期的细胞能长距离移动。罗斯坦说，计算出最佳阶段的细胞需要高明的技术。如用完全未分化的细胞，我们就不知道如何把它转变成所需的细胞和这种细胞的数目。

研究者们正在尽力找出最佳细胞。霍普金斯大学的研究组聚焦于一种多能干细胞系，它源自流产胚胎的生殖细胞，叫做类胚体衍化细胞（EBD细胞）。2001年，他们证实EBD细胞能使后腿麻痹的大鼠恢复一些活动功能，引起不小的轰动。不像胚胎干细胞，EBD细胞好像不会促使肿瘤形成。道森说，而且伦理问题极小，“治疗几万名患者，只需一个胚胎。”

在哈佛医学院，研究者们不但在比较EBD细胞，而且还在比较胚胎脊髓前期细胞、脐带血细胞、成纤维细胞的成人干细胞、源自胚胎脑的干细胞系、猪胚胎神经元（与人体神经元相似），甚至皮肤细胞（成纤维细胞）的干细胞世系。这些细胞代表了各式各样的发育阶段，被注入ALS小鼠模型后，可以观察哪种细胞在产生或补充运动神经元方面效果最好。

虽然眼下还没有形成疗法，霍普金斯大学的研究者们已在28只非洲绿猴身上进行EBD神经元的安全性试验。如有前景看好的疗法问世，研究者们能很快进入临床试验。

多发性硬化病

干细胞可能最终给多发性硬化病（MS）患者带来某些福音，虽然还很有限，但问题是多方面的。首先，MS既是一种自体免疫又是一种神经疾患。找出治疗用的最佳前期细胞相对简单；因为MS侵袭的不是神经元，而是组成轴突（从神经元传出脉冲的长纤维）髓鞘的叫做寡树突细胞的微小细胞。因为它们是同质的，容易鉴定，康乃尔大学的斯蒂文 · 戈德曼（Steven Goldman）相信，它们将是用于干细胞疗法的首批神经细胞类型之一。

但损害有时会扩展到髓鞘内的神经元，而此时植入细胞可能火上加油，除非髓鞘里的发炎过程被遏制。为此，先天性髓鞘疾患可能是较为容易的靶标。

耶鲁大学的杰弗里 · 柯克斯（Jeffery Kocsis）及其同事正以若干不同种类的干细胞或类干细胞进行非传统方法的髓鞘再生试验。这些细胞包括：骨髓干细胞、取自脑外科病人组织的成人干细胞、取自嗅球的两种成髓鞘细胞与取自猪和人体的周围神经的成髓鞘细胞。

这些称为Schwann细胞的外围细胞，其功能有如中枢神经系统的寡树突细胞。最近，耶鲁大学研究组正对5名MS患者进行临床试验，以患者自体的（Schwann）细胞直接植入脑受损部位以检验其安全性。由于从周围神经难以获得足够的细胞，柯克斯希望从取自脑或脊髓的类干细胞培养髓鞘细胞。

但戈德曼说，用中枢神经系统的寡树突细胞使髓鞘再生要好得多。波恩大学医学中心的奥立佛 · 布吕斯特尔（Oliver Brǜstle）和威斯康星大学的伊恩 · 邓肯（Ian Duncan）已证实，以从小鼠胚胎干细胞培育出的寡树突细胞的前期细胞植入髓鞘缺损的大鼠的脊髓，它们能围裹轴突并生出髓鞘。下一个目标，是用人体胚胎干细胞在小鼠身上演示这个结果。

脊髓损伤

在脊髓损伤中，如髓鞘丢失而轴突未断，髓鞘再生术好像也是一种前景很好的疗法。例如，华盛顿大学的约翰 · 麦克唐纳（John McDonald）正应用猪神经细胞（用基因工程能使之免遭人体的免疫排斥）直接注入6名患者的脊髓，进行了首次安全试验，以观察它们能否使受损轴突的髓鞘再生。

虽然干细胞经常被吹嘘为对更具毁灭性的脊髓损伤有治愈潜能，但该疗法怎样可以用来使截断的脊髓恢复原样，还没找到线索。

一大困难是，神经元的连接必须接好上至脑部下至足部的脊髓。马蒂森解释道，“脊髓连接在胚胎发育期形成，那时距离很小……到了成人，距离就很大了。”从脊柱到大脚趾，轴突须伸长1米多。况且，在发育的胚胎里，神经元可有生长因子的促长，但在成人阶段则新轴突会遭到排斥而使生长受阻。

阿尔茨海默氏病

去年夏天，美国前第一夫人南希 · 里根致函布什总统，恳求批准有助于阿尔茨默氏病患者的胚胎干细胞研究。但目前，那还只是一个遥远的希望。

阿尔茨海默氏病全面侵袭遍布于脑的神经元。

“病症的分布是如此之广，以致你不可能期望如何去替代失去的神经元，”匹茨堡大学神经科学家史蒂文 · 德科斯基（Steven Dekosky）说。与修复这些涉及较高的认知功能的神经元相比，修复运动神经元就如儿童游戏。德科斯基接着说，“我们对如何重复发生于一个神经元为记事而编制密码时发生的基因表达和突触结构上的微妙变化一无所知。”正如斯坦福大学的欧文 · 魏斯曼指出的，科学家们仍然不知道，病理在哪个层次上发展。“我们不知道，问题是出在神经元的基因产物上还是在神经元的环境上，”所以无法知道新神经元是否会死于该病。

未来的疗法

邓肯说，用前期神经细胞替代受损神经元，如在治疗帕金森氏症中所做的那样，这只是第一步。下一步科学家们希望能向患者的脑“播种”神经干细胞，使它们成为能为进行中的疾病提供治疗所需的不论何种细胞的“居民”。

这样一种想法还有一个更为远大的目标：设法促使患者自身的干细胞来修复损伤或治疗疾病。一些早期的研究提示，科学家们可能激活蛰伏的干细胞。例如，戈德曼上月在美国基因疗法学会上说，他们的研究组给有亨丁顿病基因的小鼠注入携带神经营养因子基因的病毒，已能激活该鼠纹状体内的神经元前体。瑞典卡洛林斯卡研究所的乔纳斯 · 弗里森（Jonas Frisen）已用对多巴胺神经元具有特异性的毒素损害小鼠的脑，企图以此促使干细胞增加多巴胺神经元的供应。迄今，该试验已取得了每只小鼠一天新生20个多巴胺神经元的结果。这虽不算多，但两倍于通常的速率使其他科学家怀疑——这些新生神经元是否有实际功能。据悉，东京大学一个研究组已成功地激活干细胞，使大鼠海马组织再生。在人类，海马是受阿尔茨海默氏病损害的重要区域。

但哈佛医学院的艾克萨森说，脑不似身体其他部位，它不会自然地迅速进入自我修复。他预测，内源性脑修复还需几十年的努力。

安全性

即使科学家能克服技术上的复杂性，由干细胞新生出替代性神经元，仍有大量的调控上的困难。胚胎干细胞最令人犯难的是：科学家们必须设计出不接触潜在污染小鼠细胞的培养方法。

更困难的是确保这些细胞的安全性。因为留下一个未分化细胞就可能导致患者体内形成肿瘤。霍普金斯大学的道森推测，“美国食物与药品管理局可能要求我们给植入的干细胞装上开关，使它们在移植后呈现错误行为时能被杀死。接着要解决的问题是克服患者对外来细胞的免疫反应，虽然研究者们说这对脑来说不是主要障碍，因为脑被认为是“免疫”特免的。

简言之，前面的路还很长。但科学家们相信，有朝一日，他们会知道怎样修复脑神经组织的。

[Science，2002年7月26日]