尽管历经数十载的研究，尽管我们对于Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的了解不断加深，但关于这两种疾病的病理学和病因学研究仍存在很多疑问。我们至今仍未获得明确的答案。
柯萨奇病毒（一种引起呼吸道疾病等的病毒）被发现与糖尿病相关。但是病毒感染是否真的能够导致或阻止糖尿病的发生呢？
长期以来，Ⅰ型糖尿病（T1D）和Ⅱ型糖尿病（T2D）被分别看成是两种疾病，前者属于自身免疫性疾病，后者则是代谢疾病，主要与超重和缺少运动等生活方式有关。哈佛大学医学院药物学教授罗纳德·卡恩（Ronald Kahn）说：“它们是完全不同的疾病。虽然它们能导致相似的代谢障碍和慢性疾患，但却走了两种完全不同的发病路径。”
然而，研究人员近来发现，这两种类型的糖尿病显示出了比以前认为的更多的共性，它们均与免疫系统的失调有关，并具有共同的能够导致胰腺内与胰岛素分泌相关的β-细胞凋亡的机制。然而，不管是Ⅰ型糖尿病还是Ⅱ型糖尿病，都不能从基因和行为学方面充分揭示为什么有的人群会罹患此症而其他人却可以幸免。
最近的研究显示，尽管Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病都具有某些共同的致病因素，但它们的确是完全不同的问题。除了许多相关的基因问题，科学家们认为是后天和环境的影响。研究人员正通过努力，试图阻止这两种疾病的发生。
同一个家族？
Ⅰ型糖尿病是一种自身免疫性疾病，其免疫系统会杀死分泌胰岛素的β-细胞。大约有60%的基因风险来自人类白血球抗原（HLA）基因的几种变异。这些基因所编码的蛋白质会成为免疫细胞的抗原，并且会误导免疫系统对Ⅰ型糖尿病的反应。
因此，对HLA基因的更好了解有助于阐明Ⅰ型糖尿病的起源。在过去5年中，科罗拉多大学医学院的内分泌专家乔治·艾森巴特（George Eisenbarth）与美国国立犹太医学中心的免疫学专家约翰·卡普勒（John Kappler）合作，构建了一个由三种蛋白质组成的复合体结构，他认为该结构就是糖尿病的关键所在。这种复合体包括一个HLA抗原呈递分子和抗原本身（一种特殊的胰岛素肽），另外还有识别HLA抗原复合物的T细胞受体。
T细胞在所有自身免疫性疾病中都扮演着关键的角色，其中包括Ⅰ型糖尿病。在正常情况下，细胞毒性T细胞只会杀死受感染的细胞。那些对机体自身细胞起反应的T细胞在成熟前就会被清除，这样就赋予了免疫系统对机体自身的“赦免权”。然而，在Ⅰ型糖尿病中，这一点背离了常规：T细胞会优先识别β-细胞并发动攻击。为何这些T细胞没有被及时清除并成熟？至今尚未了解。部分因素可能与此相关，例如编码胰岛素的基因变异、饮食以及肠道中某些菌类的存在或缺失等。
艾森巴特曾参与了早期确认致敏T细胞的抗原工作；除了胰岛素之外，主要的自身抗原还包括ZnT8，GAD65和IA-2等。“通过跟踪这四种抗原的抗体发展过程，我们现在能够对糖尿病进行预测，”他说，“一个人只要具备了其中两种抗原，那就必定会患糖尿病。”
一项新技术的出现有望使关于糖尿病起源的研究更进一步，这项技术能够对人类和小鼠的糖尿病发病过程进行跟踪。哈佛大学医学院和麻省总医院的研究人员利用含有磁性纳米颗粒的核磁共振成像技术对胰岛炎症进行可视化处理，这种炎症是糖尿病最早期的临床表现。他们使用该技术观察6～10周龄的非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠如何发展为终期的典型糖尿病――那些胰岛中含有最多磁性纳米颗粒（在此作为实验探测标记）的小鼠最有可能患及糖尿病。
通过对小鼠胰腺的核磁共振成像，可以在分子水平上对Ⅱ型糖尿病的发病过程进行观察
哈佛大学医学院的免疫学家黛安·马西斯（Diane Mathis）评价道：“我们现已掌握一种在早期判断小鼠是否会罹患糖尿病并在分子水平对之进行比较的途径。”通过比较，她的团队发现了几种早先不为人知的分子和细胞性因素，这些因素能够降低小鼠的糖尿病发病几率。
然而，并非所有具有Ⅰ型糖尿病基因易感性的人都会罹患此症。有证据显示，某种肠道病毒感染――例如柯萨奇病毒――可能导致免疫系统失调。对于病毒感染，现有两种理论解释：一种理论认为病毒和其他微生物能够提高机体的耐受性并对机体进行保护，使之不受Ⅰ型糖尿病的影响。加州拉霍亚过敏和免疫学研究所Ⅰ型糖尿病中心主任马提亚·V·赫拉斯（Matthias von Herrath）认为，某些病原体可能有助于克服源于儿童期感染所导致的“免疫系统厌倦”。另一种理论认为，病毒某种程度上会在β-细胞上表现出抗原特性，从而导致免疫系统对其进行攻击。
为了确定病毒或其他环境因素是否为Ⅰ型糖尿病的致病因素，1993年7月启动了儿童糖尿病自体免疫研究计划（DAISY）。该计划对3万名直系亲属患有Ⅰ型糖尿病的新生儿和具有显著糖尿病易感性基因标志的儿童进行研究。研究人员通过收集血样，并和其父母就孩子的饮食、健康以及生活中的其他方面进行了访谈，至2007年2月，有61名儿童确诊患有Ⅰ型糖尿病。据该计划的组织者介绍，在过去15年里，其研究团队已经确认了几种自体抗体和Ⅰ型糖尿病相关性基因。他们还发现糖尿病的发病与饮食习惯存在联系，并证明了儿童接种疫苗时间的早晚与Ⅰ型糖尿病之间不存在任何关联。尽管通过一项小规模的预期研究并未证明Ⅰ型糖尿病与肠病毒之间存在联系，但研究团队认为还需进行更多的探讨。
复杂的病因
与Ⅰ型糖尿病相比，关于Ⅱ型糖尿病病因研究的困难程度有增无减。这种疾病主要表现为肌肉和脂肪组织对胰岛素的异常反应，并伴有β-细胞分泌胰岛素障碍。统计数据表明，Ⅱ型糖尿病与高热量饮食、缺少运动的生活方式等因素密切相关；然而，研究人员至今仍为这些因素如何――或是否――导致了最初的胰岛素抵抗而争论不休。毕竟，有大约75%～80%的肥胖人群从来不会罹患此症。除此之外，Ⅱ型糖尿病可能还有家族遗传的特征。
然而，从全基因组关联研究（GWAS）得出的数据显示，有40种以上的基因与Ⅱ型糖尿病发病有关，其中大多数基因与β-细胞的功能具有某种联系，但它们只占据10%左右的发病情况。为了找到缺失的遗传可能性，威斯康星大学麦迪逊分校的生化学家阿兰·艾蒂（Alan Attie）对两种品系的小鼠进行了杂交――一种品系的小鼠肥胖但没有糖尿病，另一种肥胖并易患糖尿病――作为实验动物模型追踪与糖尿病相关的基因，例如那些控制β-细胞再生、胰岛素降解和分泌的基因。
GWAS研究显示，部分基因仅在脂肪细胞中表达，这有助于解释为什么过度饮食会导致糖尿病。脂肪组织储存多余的脂肪有可能会对身体造成损害。当脂肪细胞生长失控或不能继续储存多余脂肪的时候，脂肪就会在肌肉组织和肝脏中蓄积。得克萨斯大学西南医学中心的糖尿病专家菲利普·谢勒（Philipp Scherer）认为，这种异常的脂肪蓄积会导致胰岛素抵抗。然而，脂肪组织的健康生长并不会产生胰岛素抵抗――这就解释了为什么某些肥胖人群并不会罹患Ⅱ型糖尿病的问题。
脂肪细胞异常增生的另一个后果就是炎症。大量脂肪的蓄积会产生一系列细胞因子和其他物质，这些物质会促进炎症并产生能杀死免疫细胞的巨噬细胞。当巨噬细胞在脂肪组织聚集，它们会刺激产生更多的细胞因子和其他炎症物质；当这些物质进入血液循环后，会导致包括胰岛在内的其他组织发生炎症。研究人员几乎一致认为，胰岛炎在Ⅱ型糖尿病中扮演了重要角色。然而，其作用机理仍然未知。
脂肪细胞异常增生会产生更多的炎症物质，并导致胰岛等组织发生炎症，但其作用机理目前仍然未知
不同的观点
尽管谢勒教授把炎症视为胰岛素抵抗的一个结果，但其他一些生物学家认为炎症是糖尿病的主要病因。哈佛大学医学院乔斯林糖尿病中心的结构生物学家史蒂芬·舒尔森（Steven Shoelson）认同后者的理论。他认为这是细胞因子对代谢系统压力的一种应答，可能直接导致胰岛素抵抗。舒尔森正在参与一项试验，该试验测试了双水杨酸酯（一种非甾体抗炎药物）是否能够降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖和血脂水平，并计划将试验结果在今年费城召开的美国糖尿病协会会议上公布。
即使综合了基因、饮食和行为等因素，也未能完全解释Ⅱ型糖尿病的起因。其他一些因素如环境毒素和肠道微生物也与此有关。另一种影响因素可能是母亲的饮食习惯：在小鼠和人身上的研究显示，孕期母体摄入热量过少会增加后代发生Ⅱ型糖尿病的风险。其中的机制可能包括大量的超基因编码（epi-genetic programming）。例如，关于小鼠和人的研究显示，孕期限制饮食可能影响与胎儿脂肪细胞发育有关的基因表达，从而使脂肪细胞储存多余脂肪的能力下降。
在一项试图发现有哪些环境因素与Ⅱ型糖尿病有关的试验中，斯坦福大学的儿科内分泌学家阿图·巴特（Atul Butte）发明了一种类似于全基因组关联研究（GWAS）的环境关联性研究方法。这项前沿性研究发现，Ⅱ型糖尿病的发病和杀虫剂降解产物环氧七氯、维生素E和多氯联苯之间存在显著的关联。
尽管我们对于Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的了解在不断加深，但关于这两种疾病的病理学和病因学研究仍存在很多疑问。大多数研究人员都认为其中绝不止一种病因，不同的患者中存在着不同的致病方式，包括基因和环境因素等。“该领域的研究人员非常困惑并持有不同的观点”，舒尔森教授承认。但不管科学家们最终能否找到糖尿病的病因，谢勒教授说：“至少在某一点上我们能达成共识，那就是糖尿病确实是一个复杂的问题！”
责任编辑 则 鸣