为了防止学术炒作，对于人体微生物学的研究，我们需要问五个问题。
――本文作者哈佛大学流行病学助理教授威廉·汉纳（willian P.Hange）
此图是人类粪便中细菌的扫描电镜照片，其中50％的细菌来自于肠道。
人体内微生物群是如何促进或损害健康这一问题突然间获得了极大关注。过去五年中，有关研究表明，人体内的微生物群和自闭症、癌症以及糖尿病等多种疾病有关。
这些发现点燃了公众的想象力。《纽约时报》的一个头条标题为：“我们由细菌组成”。有科学家断言，抗生素引起大量菌群的“灭绝”，对人类健康带来了可怕后果。在此背景下，有公司开展了为个人提供粪便中细菌检测分析的业务，为顾客提供有价值的信息（来自同一个人同一个样本的独立分析结果可能有一定的波动）。还有人提出粪便移植检测法――这种方法对于糖尿病患者、阿兹海默症患者等样本的检测更灵敏。如此等等，互联网上各类操作说明越来越泛滥。但是，医生需要告诫病人：所有这些分析都具有一定风险，不能随便尝试。
微生物学现在面临着过渡炒作的风险。加州大学戴维斯分校的微生物学家和博客作者乔纳森·艾森（Jonathan Eisen）发明了一个“微生物学炒作奖”，他发现候选人非常多――热衷于炒作的微生物学家太多了。
之前由于进展太慢，“组学”领域非常冷门。技术进步让研究人员能够鉴别与分子状态以及健康状况相关的蛋白质、代谢物、基因变异和基因活性。但繁琐的工作，挫伤了起初的盲目乐观。一些最初的设想被验证是假的，或者比最初设想的要复杂的多。
科学史上这样的例子比比皆是：发现一个令人兴奋的新领域，这个领域能够发现许多新药或者为医疗提供很多新思路，但是面临许多质疑，并且需要很多年的辛苦工作才能获得部分成果。对于微生物学的盲目乐观不仅仅局限于科研界，记者、基金资助机构以及公众都对其过于乐观。
五个关键问题
任何实施或评价微生物学研究的人，可以通过以下五个问题，防止这一领域的过分炒作而忘乎所以。
实验有没有检测到有意义的差异？
解析一个微生物，能够得到相应蛋白、物种或基因的信息。许多工作主要依赖16S rRNA分析，它是一个古老的保守基因，在各种细菌中几乎是一样的。但这种方法只能实现粗略分类。举例来说，与肥胖相关的微生物组是通过细菌门类的不同比例来区别，这种分类过于粗糙。如果采用这种标准来描述动物群落，那么100只鸟和25只蜗牛组成的鸟舍等同于有8条鱼和2只乌贼的水箱，只因为鸟舍和水箱里的脊椎动物和软体动物之比都是4:1。即使在单一属的微生物，所含基因也往往具有较大差别。
如今的技术其实可以做到更细致的分类，我们从一个样本里能够获得更多信息，来破译微生物组进行的生化反应的“代谢网络”。同时，我们能够鉴定对健康有益或者有害的基因组合。这些基因组合可能来自不同的细菌种类。然后，这些理解或者说“破译”都要求研究者对整个细菌的生化网络有透彻的了解。
通过从单一细菌属里取样，我们可以知道，疫苗接种清楚了人体内30%的已知菌株的30％――这不仅仅是因为我们知道这个疫苗针对的是哪个基因。如果我们不清楚关键点在哪里，我们很难分清重要基因或者网络功能的差异。此外，基因组有内含子和外显子，举例来说，我们对“假设性蛋白质”和基因的了解非常匮乏，但这种理解的偏差对于整个代谢网络的解析影响很大。
我们需要能够单独识别各相关基因片段的功能差别。在那之前，我们必须谨记，明显的相似性可能会掩盖重要的区别。
研究表明的是因果关系还是相关关系？
在鉴定疾病相关微生物组时，我们需要确定这种关系到底是不是因果关系，因为这种特别的微生物组有时可能只是个副产物。
2012年的一篇文献指出，住在养老院里的老人肠道的微生物组与住在社区里的老人不同，而且这种差异与体质强弱有关。在考虑了多种因素后，作者提出了一种因果关系：饮食改变了菌群，从而改变了健康。这种结论的确与数据相符，但研究者却没能反向证明这样的因果关系。虚弱的人可能免疫系统不活跃，消化能力也较弱（如食物通过胃和肠道所需的时间不同）等等，这些因素都可以改变微生物组。这不是个例，很多其他工作也存在类似问题。
作用机制是什么？
我们都知道，相关性并不等同于因果关系。相关性多半意味着某种因果关系的存在，只是具体原理尚不明确。因果关系需要我们努力通过实验去发掘。
过去三到四年里，研究不断深入，从描述大批难以培养的菌群的特性到鉴别功能要素，以及特殊性质。现在我们可以设计实验，精确限定微生物组中的成分，建立缺乏某一类微生物的菌群，或者利用“芯片上的器官”测定微生物组的生化活性。这样的方法能够帮助我们确定某一种微生物组对人体健康的影响，以及如何实现这种影响。
实验是否足以反映真实情况？
即使微生物组在实验中有效，也可能并不是造成患者症状的主要原因。
举例来说，很多工作旨在研究肠道菌群和肥胖的关系，其中一些确实发现了微生物组和体重增加的关系。为确定肥胖是因还是果，研究人员从双胞胎（一个肥胖，一个正常）取得肠道菌群的样本，将这种菌群导入到老鼠体内。之前被移植“肥胖”菌群的老鼠在被移植“瘦”菌群后，只有在低脂喂养的情况下，体重才有所下降。但低脂喂养本身对体重影响不大。尽管这个巧妙设计的实验指出了微生物可用于肥胖相关的治疗手段，同时它也指出了微生物的局限性：效果取决于其他因素，在此例中为饮食。
微生物组研究往往使用无菌小鼠，以便引入实验性的菌群。但是这些小鼠并不能代表动物的天然状态，缺乏微生物组的它们其实并不健康。因此，实验结果并不一定符合动物的天然应答。另外，小鼠的生活环境与人类差异很大，有关微生物组的实验结果也许并不能很好的用于人类。
实验结果是否可能有别的解释？
我们有充分的理由相信，细菌正在通过多种途径对我们施加影响。但是也有许多其他因素（可能更重要）在起作用，比如上例中的饮食。在把某种微生物组与疾病关联起来之前，明智的做法是，把所有可能的因素都考虑起来，对比并记录。
围绕微生物组研究的炒作是危险的，无论是对于个人（他可能因为这些有误信息作出错误决定），还是对于科研机构（需要开发更好的实验方法来作出假设并评估结论）。基金提供机构不能被炒作所迷惑，需要冷静分析这些数据。宣传人员必须停止夸大结果，记者们也不能断章取义。在前科学时代，一旦有人们不了解的事情发生，就会被归咎于鬼神。现在，我们不能把微生物组学看成是能解决各个健康问题的现代幽灵。
资料来源 Nature
责任编辑 李 辉