研究显示，相同的微小RNAs在癌症中拥有截然不同的作用，既可以是肿瘤阻抑物，也可以是原致癌物。
21世纪初，科学家们开始为这样的观念而欣喜万分：微小RNAs，即那些可以干扰蛋白质翻译的微小非编码RNAs，可能与癌症有着重要联系。这一线索来自于发育生物学。当时在耶鲁大学工作的弗兰克·斯拉克（Frank Slack）和同事们发现，一种称之为let-7微小RNA的基因突变可以增加细胞分裂。2002年，费城市托马斯杰弗逊大学的卡罗·克罗斯（Carlo Croce）小组，将慢性淋巴细胞性白血病患者体内常见的遗传学缺陷作图于两个微小RNA基因座中：miR15和miR16。
两难悖论的解释
现在，时间已经过去了10多年。“我们认识到了在每个受检的肿瘤类型中，微小RNA的水平本质是异常的。”在德州大学西南医学中心从事微小RNA研究的约书亚·曼德尔（Joshua Mendell）说。在一些肿瘤体内，某种微小RNA可能是过表达的，而在另外一些肿瘤体内，这些微小RNA可能全部丢失。
一些实验性研究也证明：对与一种癌症相关联的微小RNA进行操作，比如删除过表达的微小RNA，或提高微小RNA的丰度，都可能消除肿瘤。这样的例子可见于miR15和miR16图示。克罗斯等人发现，这些基因座在超过一半的B细胞慢性淋巴细胞性白血病（CLL）中或丢失或下调。另一个小组在实验中将小鼠体内这个区域删除后，则证明可以导致类似于CLL病人的症状。“这是一个显著的证据，证明了微小RNA丢失是产生该疾病的原因。”斯拉克说。斯拉克现任职于贝斯以色列女执事医疗中心RNA医学研究所所长。
尽管有了上述这些相关研究与发现，但要想把一种微小RNA称为一种肿瘤阻抑物或一种原致癌物，可能是过于简单化的一种想法。
2009年，曼德尔针对一种在肝癌中水平接近零的miR-26微小RNA进行了研究。“基于更早的发现，当时我们充满希望地认为，如果我们能够恢复miR-26的表达，或许会寻找到一种有益的治疗方法。”他说。他和同事们在有过度活跃癌症通路的转基因小鼠体内提升miR-26水平，他们惊奇地发现，肿瘤的生长停止了。“对于我们来说，那是一件非常令人惊喜的事情。”
就在曼德尔的论文发表后不久，另外一个小组则发表了一项与曼德尔相反的研究报告：在一个脑癌的小鼠模型中，miR-26下调了一种称为PTEN的肿瘤阻抑物，基于此，这种微小RNA的表现起到了一种原癌基因的作用。
这种相互冲突的结果是令人困惑的。曼德尔说，目前还没有大量证据显示不同的微小RNA靶点具有不同的组织特异性。“正因为如此，我们决定进行另外一系列的实验，来证明我们能够在机体的任何组织中更加精确地控制miR-26的水平。”
目前的结论是，miR-26的作用途径既可以是肿瘤阻抑性的又是原致癌性的。尽管曼德尔小组证实了miR-26抑制肿瘤阻抑物PTEN的早期发现，“我们发现当过表达miR-26时，得到的并不是当我们降低PTEN时想要得到的拷贝。”他说。在一种miR-26丰度过高的小鼠中，癌症并没有增生。事实上，肠肿瘤的生长受到了阻抑。
答案取决于临床
或许对这种两难悖论的解释存在于miR-26的其他靶物中。尽管微小RNA抑制了肿瘤阻抑物PTEN，miR-26还能够封闭一批广泛的促增殖性基因，这使得它的总体效用是阻抑肿瘤的。曼德尔说：“当研究某种微小RNA的功能时，你需要对整套靶物进行研究。如果你只是发现了其一，并不表示你已经得到了故事的全部。”
miR-26并不是唯一的例子。克罗斯说：“根据细胞的不同情况，我们发现微小RNAs的行为可以表现为一种原癌基因或一种肿瘤阻抑基因。其中，细胞环境对于微小RNAs所起的作用是关键的。”例如，miR-221/222在肝和其他组织内表现为一种原癌基因，而在舌鳞状细胞癌中则表现为一种肿瘤阻抑物。克罗斯说，这些都受制于微小RNA的那些靶物是存在的。
纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心血液病专家克里斯托弗·帕克（Christopher Park）认为，微小RNAs在癌症内的行为还存在另外一种层面的复杂性，必须得考虑癌症发展的阶段性，即是否在已经形成的肿瘤内对某种微小RNA的操作，还是在癌症形成之前？就miR-29a而言，克罗斯小组发现，这种微小RNA基因在白血病细胞株中的过表达使其生长缓慢，提示miR-29a起到了一种肿瘤阻抑物的作用；而帕克小组则证明了增加miR-29a在小鼠体内的循环水平可以启动白血病的发展。帕克说：“该基因的作用在整个癌症过程中是变化不一的。”
第一项微小RNA的癌症治疗研究目前正处于早期人体临床试验中。克罗斯说，他不会太关心一种针对某种癌症类型的疗法会促发另一种癌症类型的风险，其主要是由时间框架引起的。就如同在他的临床前试验中所见到的那样，微小RNA靶向药物迅速地作用于细胞，迄今他还没有发现任何肿瘤形成的副作用。斯拉克说，最终的答案将来自于临床试验。
持续地敲除和过表达研究小鼠模型，将有助于鉴定微小RNAs在肿瘤形成和肿瘤进展中的全局作用。曼德尔说：“我们认为，在我们实验室中，非常重要的是持续地在天然背景中，也就是在整体动物内部来观察微小RNA的功能。在工作时，我们经常感到惊奇：微小RNAs在细胞株内发挥作用是非常精确的，但是在其他背景下，却只是一种想象而已。”
资料来源 The Scientist
责任编辑 则 鸣