拨号分子

发布时间：15年11月07日

编译邢鸿飞

建构新的化学合成物曾经是工匠的手艺。可是，那早已时过境迁。

马丁·伯克的合成机器

　　在实验室的一角，一个像咖啡店里意大利浓缩咖啡机大小的机器静静地搅拌，发出蜂鸣声。机器配置的不是饮品，而是复杂的化学物质。整个生产流程全自动化。针筒压紧，将溶液通过一组通心粉粗细的管子滴入反应容器。在装入原始材料和收集反应结果的过程中，手不接触任何装置。然而，这个其貌不扬的机器将会是放逐化学界魔族的先驱者之一。

　　其实，制造分子需要花费大量时间。上世纪九十年代末期，机器的发明者，伊利诺伊大学的马丁·伯克（Martin Burke）做医生期间遇到一个问题。他说起在医院的工作，目睹了不治之症病人的痛苦。那时候他意识到问题的部分根源在于实验室研究不出有足够针对性的药物。他自己也体验了制造分子并将其用于药物实验过程是多么的漫长和痛苦。按照传统做法，药物实验过程包括尝试一个又一个反应，将小分子逐渐发展成更大、更复杂的分子。每一次失败的反应都意味着在医学上又是没有任何实际进步的一天。

　　伯克和他的机器目前参与一项任务，通过自动装置来梳理化学合成，让原本被认为像是艺术的科学更显魅力。如果这一努力能够成功，新药研制的时间将从原来的数年缩短到数月或数日。药物研发过程中，化学领域作为瓶颈的时代将走向暮年，回归光明。

　　走进任何研究化学和生物的实验室，你都可能在墙角看到一个冰箱大小的东西，时不时发出声音。它可以将氨基酸组合入蛋白质或将核苷酸基组合入DNA。如果你将装有制造DNA的四种不同核苷酸基，或者制造蛋白质的氨基酸的试管放在机器里，机器会逐一细致地读取原料，并按照事先设计好的程序制成生物分子。

狡猾的碳

　　蛋白质和DNA都是特殊类型的分子。它们通常由一组有限的结构单元一个接一个地连成一队。以自动化方式制造其他类型分子，或者甚至说是特别逻辑的方式，仍然还是人类研究中的难解之谜。

　　问题在于化学家们称作“小分子”或者有时候也称作“自然产物”的形状，说明大多数这些合成物质是由生命有机体构成。这些分子是鲜花产生的气味，是有毒青蛙背部的毒素，也是很多用于现代医学的药物。

　　但是“小分子”这种说法隐藏了某种很诡异的复杂性。瑞士伯尔尼大学的化学家简·路易斯·雷蒙（Jean Louis Reymond）领导的研究小组最近提供了一些不同的数据。他们研究了多达17个原子的分子，包括碳、氮、硫和卤素（例如碘或氯）。这些元素都是常见的医学化学物质，根据研究小组的估算，它们可以组合形成1 664亿种实际的药物状实体。

　　这种复杂性的幕后元素是碳。碳可以与四种其他的原子快速结合，形成让人眼花缭乱的布满各种分子的树状结构。手性分子的情况更加糟糕。它们形成两个镜状形式，表现几乎相同，但与生物机制的互动除外。两个镜状形式中，一种形式可能有毒，另一种可能会产出奇药。出于各种原因，致力于研究有效的小分子的实验室面临着巨大的挑战。伯克将此称作为合成障碍。

　　很多化学家开始青睐于一种很难的“全合成”，即完全利用基本的原始材料制造分子，好比登山者登上具有挑战性的山顶享受证明自己的快乐。瑞士艾格尔峰的北面这些年来多次被定级，但或许满足如此英雄主义的时代已经过去。毕竟，我们对新一代抗菌素的探索正将我们推向尽头，要想发现新型的药物并不那么容易。

　　一起来看看伯克的机器吧。它要将200多年合成化学的努力转向一个自动化的、电脑控制的时代。要达到这一目的，需要依靠一种叫“碳偶联”的反应，这一技术曾在2010年获得诺贝尔奖。使用少量基于如钯的金属原子的复杂的催化剂，就将一种碳原子和另一种碳原子联系起来。

　　该反应可在室温下进行，也不需要借助其他破坏性的添加剂，也就是说再复杂的分子都可以在不破坏敏感化学基团的前提下用一定的方法组合起来。更让人欣慰的是，随着溶液和催化剂自动通过过滤，反应会一个接着一个进行，很多碎片就可以有系统地连贯起来。通过变化最初的碎片，伯克的机器可以将简单、易于获得的原始材料做成复杂的物质。而所需的人工则微乎其微。

　　为了做测试，伯克取了12个已经获得的化学分子，开始制作天然抗菌剂，即多烯。在五月份公开出版的一篇论文中，他写道，他可以合成天然产品中已知多烯基序中的75%，而且他首次获得了几种新合成物。总之，伯克已经演示，他的机器用有限的原材料可以制造14种小分子。

　　斯坦福大学有机化学家保罗·温德（Paul Wender）对此项工作非常满意。他表示，这是“强效的方法”。但仍然具有局限性。南韩蔚山国家科技大学的化学家巴尔托什·格日博夫斯基（Bartosz Grzybowski）认为，机器对于一种碳偶联反应的依赖局限了其范围。温德对此作出呼应。他说：“很快就会有需求去拓宽反应的含义，在合成有机化学中已经如此。”

　　然而仅仅使用碳偶联能合成更多小分子。伯克目前正在研发另一些分子模块。他更大的愿景是，有一天任何人只要点击鼠标，就可以制造小分子，这种新一代的机器是伯克的子公司Revolution medicines的目标，该公司获得了4 500万美元风险投资的支持。

　　其他人也在尝试着用不同的方式打破合成障碍。格日博夫斯基本人支持着一个叫做Chematica的电脑驱动方法系统，也被称作“化学互联网”。这一软件只限于几个研究小组使用，但目前正在考虑将此软件商业化。使用者输入一个他们想要合成的分子，Chematica软件使用已知反应的序列来定义所有可能使用的方式。对于格日博夫斯基来说，这是帮助那些坚持自己的研究方法却有可能错过更简单便捷方法的科学家们解决问题的一种方式。

　　英国南安普顿大学的化学家理查德·惠特比（Richard Whitby）也提到，有必要让人们相信有更好的解决办法。他主持了一个大型项目“拨号分子”，旨在鼓励联合研究能够制造分子的合成机器。他表示，快速的进步受到文化的阻碍，包括对人的资助而非对设备的资助的文化。

　　还缺的一样东西就是好的数据，以了解已有的反应如何起到效果。对于失败的反应尤为如此。研究者们知道终结无效的化学反应值得去做，但他们很不愿意将自己的失败昭示天下，也没有什么期刊愿意刊载这样的文章。“拨号分子”一直鼓励着越来越多的实验室不再用纸笔而是用电子笔记来记录研究反应。这将有助于跳出学术出版物的有限范围，提供更多有用的数据。

　　与此同时，第一台合成机器已经在伊利诺伊的实验室嗡嗡响地开始工作了。伯克用它做出了复杂多烯的更佳版本，叫做两性霉素。这是治疗真菌感染类型疾病的唯一方法，如真菌脑膜炎，每年因该病死亡的人数达到150万。存在的问题是两性霉素杀死真菌的同时，它自身对人类也是有毒的。伯克一直在做的研究就是研制可以杀霉菌同时又不伤害人体的变体，并且已经进入了临床前实验，如果按照传统方法需要花上数年的时间，但这次可能只需要几个月。

马丁.伯克（右）和他的研究生们

强强联手

　　尽管如此，传统方法还不能抛弃。基里亚科斯·尼古劳（Kyriacos Nicolaou）是得克萨斯州莱斯大学的全合成专家。他赞同合成自动化时代应该早点到来，但他也看到传统方法的价值。他的团队最近正在研究已知自然合成物中最复杂的一种，是在海洋动物中发现的一种神经毒素，叫做刺尾鱼毒素。或许这种分子能够从象伯克那样的机器里获得，但目前还不行，找问题还是老办法管用，因为它可以产生新的碳反应方法，有助于培养一代又一代化学家。

　　伯克的机器目前运行良好。化学家们在预测他们所需分子的形状和类型方面效果越来越好，比如一种新药，或者是太阳能电池板的一个零件。很多化学家们欢迎这样的机会来制造那些假设的分子，让它们尽快成真。

　　然而，自动化化学的前景还在于制造和打破化学键的民主力量。合成机器最终意味着任何人，无论科学家还是门外汉，都可以制造新的分子。

　　说到自动化和它发动联盟的能力，尼古劳说：“我们的领域落后于其他领域。”例如，工程师们可以帮助化学家们建造机器。但不久之后他们可能会问自己需要制造什么样的分子。

　　历史告诉我们，把技术交到普通人手里所产生的影响力是空前的。伯克说：“这些都是令人振奋的时刻。”

资料来源 New Scientist

责任编辑彦隐

合成界的里程碑

从头做起制造化学物质并非易事，但这些年来已获得的成就令人瞩目。

尿素（1828年） 德国化学家弗里德里希·维勒将氰酸脂和氨合成尿素，开启一个新的时代。该分子是尿液的一个成分，该成就被认为反驳了活力论。活力论者坚持认为，有机物产生的物质本质上不同于其他化学物质。

奎宁（1944年） 这是奎宁水中的苦味，也是一种抗疟疾的药物。二战末期罗伯特·伍德沃德提出合成方法，由此掀起轩然大波，因为产生这种物质的金鸡纳树不在同盟国的地盘里。然而，这种树依然是唯一经济可行的来源。

吗啡（1952年） 马歇尔·盖茨第一个宣布合成了吗啡，但也有其他不同的方法被提出。盖茨的那个时代，人们对吗啡的确切化学结构并不确定。通过实验室制作，并比对合成物，我们已经能够确定各种细节。

紫杉醇（1994年） 在基里亚科斯·尼古劳将它合成出来之前，这种化学疗法药物已经叫做紫杉醇，在罕见的太平洋紫杉木的树液里获得，由于稀少而价格昂贵。上世纪九十年代曾经有报道，癌症患者的亲属夜间进入森林寻找药物。合成制药缓解了对树木需求的压力。