隐藏的流行病

发布时间：22年05月28日

编译莫庄非

抗生素耐药性正在接近危机点，世界需要采取行动。

两年前，美国疾控中心（CDC）给出一项令人不安的预测：如果不彻底改变抗生素的使用习惯，到2050年，耐药性病原体可能每年导致千万人死亡。

2022年1月《柳叶刀》发布的《全球抗生素耐药性研究报告》（GRAM）指出了更令人不安的事实：2019年，约有127万人直接死于抗生素耐药性（AMR），495万人的死亡与抗生素耐药性感染有关。

抗生素耐药性问题正加速恶化，实际情况比预期的更糟糕。

撰写GRAM报告的研究人员分析评估了23种病原体和88种病原体-药物组合，数据涉及204个国家/地区。对于缺少数据的地区，他们使用统计模型进行了估算。

新的统计数字告诉我们，AMR目前是全球主要致死原因之一，其威胁远远超过艾滋病和疟疾。根据《柳叶刀》的全球疾病负担研究，2019年的艾滋病和疟疾分别导致86.4万和 64.3万人丧生。

HIV研究每年吸引近500亿美元的资金投入，AMR研究却没那么幸运。正如新德里疾病动态、经济和政策中心的经济学家拉马南 · 拉克斯米纳拉扬（Ramanan Laxminarayan）在评论中所指出的，“全球用于解决AMR问题的资金支出可能远低于投入HIV的”。

20世纪，医学领域因抗生素的应用而发生变革，常见传染病的死亡率大幅降低了，大型手术的安全性和创伤的康复率大幅提高了。据估计，自一个多世纪前抗生素被发现以来，人类的平均预期寿命延长了20多年。

但过度使用抗生素，无论是给人类还是给牲畜，都会使得细菌逐渐适应药物。随着时间推移，药效不再显著了，甚至似乎消失了——这时候，不管是选择以更明智审慎的方式使用药物，还是开发新型抗生素，常见感染和手术并发症的致死人数都可能飙升，人类有可能倒退回那个轻微割伤也存在死亡危险的时代。

我们可以避免这种命运，但必须尽快尽力协调全球采取应对措施。

耐药性以惊人的速度发展

抗生素能杀死或防止致病微生物繁殖，而又不会直接伤害患者的细胞。青霉素是世界上第一种抗生素，它的到来给诸如重症肺炎患者或伤口感染者提供了神奇的治疗效果——这些人原本可能因伤病而失去生命。

但我们要知道微生物具备快速繁殖的能力，例如葡萄球菌在人类鼻子里每“定居”两小时数量就翻一番；与此同时，它们也能直接交换遗传片段，细菌病原体的进化速度远远快于人类等多细胞生物。

当出现对抗生素的耐药性突变后，这个突变将迅速扩增，大量耐药病原体涌现；接着，如果它们与其他谱系的病原体相接触，耐药性突变就会跨谱系扩散。

如前文所述，每一剂进入患者体内的抗生素，都可能导致目标病菌在被击破的同时也产生新的耐药性突变，每一次旨在预防疾病和促进生长的兽用抗生素的消耗，都是AMR的潜在贡献者。

1961年，研究人员首次报道了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），而仅仅在两年前，抗生素甲氧西林（Methicillin）才投入使用。（这里需要指出，MRSA这一简称其实属于用词不当，因为此种细菌对两大类抗生素，青霉素和头孢菌素，均有耐药性。）

1968年，波士顿的一家医院首次记录了MRSA的感染病例。此后几十年间，大多数MRSA感染发生于医院或其他医疗机构。然而，到21世纪初，虽然医院传播减少，但MRSA的社区获得性病例数仍在上升。据《柳叶刀》报道，2019年，MRSA直接导致10多万人死亡。

耐药性是使用抗生素的必然结果。我们所能期望的最好结果就是推迟它的到来，减轻它的后果，为开发新型抗生素争取时间。

从窄谱抗生素开始

前文提到的GRAM研究报告确定了减缓抗生素耐药性发展的三种方法：更有选择性地使用抗生素，执行更严格的感染控制措施，加快投入新疗法研发。

需要指出的是，抗生素仅对细菌感染有效，而对流感等病毒性疾病无能为力。因此，在使用抗生素前，应当慎重地判断医学必要性。然而，根据2016年的一项研究，诊所给就诊者开具的抗生素处方中有30%是不必要的。

抗生素治疗应坚持从最窄谱的抗生素开始，给后面的“大招”，也就是广谱抗生素的使用，留足空间。只有保持尽可能低的“曝光度”，广谱“武器”的威力才会足够大，才能真正帮助那些病情最重的患者。此外，一旦开始治疗，就应尽力完成整个疗程，因为不完全的治疗可能导致病原体留下一部分获得耐药性突变的细菌，后者感染其他宿主进而将耐药性扩散。

畜牧业的从业者通常选择低量、长期的抗生素施用方式来加快牲畜的生长发育速度，这给耐药菌株演化创造了理想条件。丹麦在控制畜牧业的抗生素滥用方面一直处于世界领先地位，严格限制给健康动物注射非治疗性的抗生素（仅限于预防疾病和加快增重）。

防控感染在医院传播

另一方面，要减少耐药菌造成的死亡事件，一个关键方式就是防控感染在医院内的传播。具体措施包括做好隔离以及合理使用防护设备。医院获得性感染（HAI）病例的数量是惊人的。据估计，仅美国每年就发生约65万例HAI。

HAI问题的一大难解之处在于，耐药菌的携带者很可能无症状，在不知不觉中将威胁传播开。美国的医院通常会对所有新入院的患者进行 MRSA和抗万古霉素肠球菌（VRE）这两种最常见的社区传播耐药菌的检测，然后将它们的携带者与有着严重疾病风险的患者隔离开来。

上述事实告诉我们，可靠的检测与数据收集对于追踪和减缓耐药菌传播至关重要。然而另一个不幸的事实是，低收入国家做不到有效的检测、收集和追踪，他们缺乏为患者进行可靠检测和筛查的资源，时常遭遇药品和卫生用品短缺的困境。

新药悖论

制药公司正开发新一代抗生素，但一直进展缓慢。一款真正意义上的、有效且无毒的新型抗生素，需要有终极“武器”，能在根本上克制细菌的耐药性，而不仅仅对已有药物的改进，其研制过程是漫长而复杂的。

上一个全新的抗生素品类——脂肽——的问世，还要追溯到20世纪80年代后期。

自2014年以来，超过一半的尚处试验的药物在审批前就已停产。根据一项2017年的分析，将一款成功的抗生素推向市场需要投入15亿美元，而每种药物的预期年收入不到5 000万美元。

由于最强效的抗生素往往被留作备用，仅限于针对急性感染的短期治疗，因此它们带来的收入根本比不了那些治疗高血压或2型糖尿病等慢性疾病的药物。

用抗生素耐药性研究专家凯文 · 奥特森（Kevin Outterson）的话说：“问题就在于这是一种我们希望它的销量尽可能少的产品。一种神奇抗生素的理想情况是，它能在药柜里幽居几十年，然后到我们需要它的某一天力挽狂澜。这样的理想情况是公共卫生之幸事，对药企来说却是灾难。”

因此，新型抗生素的研发离不开政府对企业和学术团体的财务支持，以及对当前监管框架的改革。