杨橙
本期“今日启明星”联系了2019级星友、中山医院泌尿外科杨橙医生做采访。在这次上海的抗疫攻坚战中，我们很多启明星闻令而动、逆向而行，投身抗疫一线，为打赢这场没有硝烟的疫情阻击战，为重启如常的上海和如常的生活勇担当、敢作为。杨橙就是其中一位。为使更多星友和读者了解他的成长故事，我和杨橙商定以视频会议的方式进行这次特殊时期的启明星采访。
对学科交叉科普书的兴趣一直保留到大学
杨橙生于1984年，是湖南湘西土家族人，也是独生子女，中学在吉首市湘西土家族苗族自治州民族中学——所在地区的重点中学——就读。杨家父母很重视孩子的教育。在初中时，父母即意识到今后是信息时代，为让儿子尽早接触电脑，父亲专门到长沙帮他买了电脑，这在当时价格不菲。“爸妈给我灌输的很重要的思想就是知识能改变命运，且一定要脚踏实地做事做人。爸爸还经常会给我讲一些哲理性的东西。”初中开始，杨橙学习上进步明显，且对数学较感兴趣。那时奥数很热，他也拿了一些奖，但他更喜欢一些哲理性的科学，比如用物理学方法去理解数学问题。“中学老师讲物理起源于数学，数学是科学之母，我也看了一些把物理学法则用到数学上的科普书，越学越有劲，感觉找到了开窍点。”在杨橙的成长过程中，那些开阔学科知识的科普书籍对他帮助很大，初中后期的一段时间里他对那些融汇数学、物理、天文，甚至涉及宇宙守恒观点和混沌体系的书很着迷，对书中描述的定理的形成过程他会反复看，感觉这些定理能有助于认识很多物理、天文、数学方面的基本概念。初中看的不少这类书杨橙至今还有印象，这种对学科交叉科普书的兴趣一直保留到大学的求学阶段。
最大收获就是明白自己喜欢做医生
杨橙高中学习成绩是尖子班的前几名，当时目标基本上锁定在复旦大学医学院的临床医学专业。杨橙告知，选专业时有计算机、医学、金融等几种选择。后来确定医学专业多少也是受到当时很多人说的21世纪是生命科学世纪的影响，加上舅舅是儿科医生，选择临床医学能学以致用，治病救人。2002年，他来到上海，就读于复旦大学医学院临床医学七年制。
进入专业学习后，杨橙体会到学医有不少需要死记硬背的东西，生化、解剖等有那么多名词术语都要背下来，而这并非他的强项。到了最后两年进入医院实习后，他发觉课堂所学、所背的东西和临床上的病患的实际诊疗是有很多不一样的，在实践中需要医生从各种各样的症状中抽丝剥茧，追溯病因，再联系所学到的知识。内科查房往往都要很长时间，跟班的实习生杨橙有点时间就把那些背下来的知识串起来，此时的他觉得那些学过的东西活起来了。他在中山医院青浦分院外科实习遇到不少创伤病人，对强调实操的外科医生而言也是难得的练习清创缝合技能的机会。那些天里杨橙和几位室友努力争取清创缝合的机会，在寝室休息时也在练习外科的缝线打结，大家都在练习怎么把结打好，直到能用一根绳熟练地打几十个结。两年的临床实习最大收获就是明白自己喜欢做医生。
扎实的免疫学根基帮助进入肾移植领域
硕士期间，杨橙的临床、科研导师都是朱同玉教授，他后来又考到朱老师门下攻读博士学位。朱老师是知名的泌尿外科肾移植专家，尽管身兼医院副院长等职，但是他一直在临床、科研上建树良多。朱老师做事条理特别清晰，临床上也很有特色，他的门诊量不大，但注重对病情的分析，愿意花时间与病人沟通，这些都让杨橙看在眼里，记在心里。三年博士期间，除了朱老师，免疫学课程的三位老师储以微、徐薇和贾立军对他的帮助也很大。“我的博士研究专业方向是肾移植，免疫学对移植研究非常重要。移植的基本认知一定是建立在免疫学上的，外科手术做得再好，肾脏排斥了也是白搭。”通过和杨橙的交流我进一步得知他把肾移植作为研究方向一方面是因为导师朱老师就是这个方向的知名专家，另一方面也是他和许多人都看到了这方面的巨大健康需求。2015年后中国肾移植的发展更加规范，而移植器官长期存活是一直困扰业界的难题。
杨橙转述了业界很多人的观点：移植领域的现状之所以还未出现革命性转变，很大原因是对其中涉及的免疫学机制还缺少更本源、透彻的理解。也正是意识到肾移植的基础就是免疫，而免疫学本身又是飞速发展的学科，所以进入博士研究之初他就把免疫作为自己研读的重点。本科和硕士时他就觉得免疫学非常难，那时要学分子，学信号，往往记了这个忘了那个。所以博士阶段一开始他就先自学研究生教材。《免疫学原理》（周光炎主编）这本书对杨橙影响很大，“这本书脉络清晰，从免疫发生、启动、应答、调节等几个分支，娓娓道来，配上全彩的示意图，表达十分生动。它让我明白学免疫这门课不能光抠细节，需要抓大放小，先把免疫系统是如何发生发育、免疫系统反应是如何应答外来物、免疫是如何调节这三块搞懂，然后把这些知识点再串起来。”另外与本科时期不同的是，除了教材，老师们还会授以教材以外的研究进展，这样看经典文献，看教材，再通过导师的讲解就容易理解了。这样的免疫课上了足足一个学期，令杨橙觉得真正学懂了。
莱斯特大学访学三月收获不菲
肾移植也是杨橙博士论文的课题，主要研究如何减少供肾在保存中的损伤。确定这个选题是因为一个契机。就在杨橙读到博二下半学期时，英国莱斯特大学一位教授来进行访问交流讲座，刚好这位教授的研究方向也是移植肾保存。几次交流后杨橙萌生了去莱斯特大学学习的想法。正好当时复旦有一个博士生短期（三个月到半年）出国访学的机会。杨橙抓住了这个机会，于2012年到莱斯特大学学习了三个月，方向就是肾移植器官保存。“我在那里学到了严谨的科研作风。他们当时正在研究采用常温下的机械灌注减轻供肾损伤。”以前供肾都是置于低温静态保存，无法在移植前清理组织内损伤代谢产物，机械灌注发明后大大减少肾脏损伤，类似对器官提前进行了唤醒。“杨橙在莱斯特大学研究的是猪肾的保存，因为猪的肾与人的肾非常接近。莱斯特大学这个团队是国际上比较早开展此类研究的。在莱斯特大学访学期间，杨橙在导师指导下尝试在灌注液上做了一些创新，改进了液体配方，并发表了相关研究成果。这个短暂的访学所获对他最终完成使用基因治疗手段改进肾脏保存效果的博士论文是有直接帮助的。
博士课题的一波三折
说起博士论文的写作过程，杨橙称其中也是颇有波折。他的两位指导老师一位是朱同玉教授，一位是莱斯特大学的杨斌教授。他们最初是用裸露的小干扰RNA，这是一种基因治疗手段，试图通过减少猪肾脏细胞凋亡来提高移植成功率，但是实际效果是反而加重了移植器官的损伤。在探究为什么与初衷相反的过程中，得益于免疫学的扎实基础，杨橙很快就找到问题所在——很可能是因为裸露的小干扰RNA激发了机体固有免疫反应，这种反应有可能会加重细胞损伤。为求证这个假设，他又做了很多实验，结果得到了证实。因此团队改变了给药方式，并使用了血清稳定型的小干扰RNA，从局部给药到局部+全身给药，终于达到了预期效果。杨橙说这篇博士论文的一波三折也构成了论文的三部曲，最终发表了三篇论文。“我们没想到的是看似不成功的结果也能发文章。”2013年博士论文答辩，专家组对这项工作给出了高度评价。为了这篇博士论文，杨橙先后做了70多次的猪肾移植，做一次这样的猪肾移植实验难度不亚于人的肾移植。手术后他还要每天去精细照料这些“患者”，给它们补液、采血等。
实验问题有时可从细节中找出答案
杨橙的博士论文被评为2015年上海优秀博士论文。他本来想申请全国优秀博士论文的，但不巧那年开始全国优秀博士论文评选取消了。“博士论文工作对我日后的职业生涯帮助极大，首先是练就的手术操作技术，包括血管吻合等外科技术对我帮助非常大。其次是掌握了不少实验技术，尤其是碰到实验问题怎样破解。”他以当时在莱斯特大学移植组做实验时遇到的问题为例。某次实验中，所有步骤都到位，但就是做不出结果。平时我们一般是求教师兄师姐，而在这边，实验室的同事马上告诉他可以去翻阅设备供应商提供的操作说明书。这才发现这类顶尖生产商不仅提供了使用说明，还提供了疑难解答手册，这类答疑手册汇集了很多用户在实验中碰到的问题和对这些问题的官方解答。杨橙说他那次室验碰到的问题其实手册里都有解答。“我在英国虽然只有短短几个月，但学到的这些科研细节值得我终身记取。”采访中杨橙在不经意间说出的这个技术细节其实是很有意思的，用杨橙的话说，也许这就是经过科班训练背景的人不一样的地方，平时或许看不大出，但遇到问题要去处理，就会显出差别。
2018年国际移植大会获奖照片
启明星计划让年轻人找到家的感觉
博士毕业后，杨橙留在中山医院。虽然在实验室的时间少了，但他在科研上仍奋进勃发，2012—2018年先后获得了美国移植学会和国际移植学会颁发的青年科学家奖共7次，其中2018年的青年研究者奖全球仅23位青年科学家获此殊荣。这些荣誉表明他的研究成果获得了国际学术界的充分肯定，他也多次在各类国际国内学术会议上做报告，甚至在2020年担任了国际移植大会（TTS）的审稿专家。
2019年启明星计划资助杨橙，支持他进行移植免疫的研究，希望他通过这个课题对免疫调节的新机制有进一步探索。目前课题进展比较顺利，杨橙发现了一类调节性免疫细胞的新亚群，这个发现对移植免疫基础理论有所补充，也为诱导免疫耐受提供了新的靶标。启明星课题工作的文章已在《细胞死亡与疾病》杂志发表。说到启明星项目，杨橙心存感激：“这是市科委响当当的品牌，资助力度也不小，更难得的是启明星协会对星友们一直有帮助，除了会刊和杂志，还有定期的启明星学术交流。有一种让一批志同道合的年轻人找到家的感觉。”
除入选启明星计划外，2019年以来杨橙还先后入选上海市青年拔尖人才开发计划、复旦大学“卓越2025”人才计划、中国器官移植发展基金会菁英计划，以第一作者或通信作者发表的SCI论文总引超过1 300次，可谓成绩斐然。
肾移植需求增大，关注异种器官移植方向
说起自己平时工作的日常和接下来想做的事，杨橙说，目前他每周至少有五天在临床，其中门诊两个半天、手术两个全天。手术中最具挑战的还是肾移植，包括机械灌注、评估、病理检测，移植后的恢复情况跟踪，以及术后并发症等。“近期我遇到的典型病例是一位做了肾移植的病人术后经历了排斥反应、免疫抑制剂中毒、病毒感染等一系列并发症，基本上移植的几个并发症这个患者都经历了，前前后后一年多我们团队一直在为他做药物调整，目前已经比较平稳。”
听杨橙说到肾移植治疗的事，我联想到近期隔离在家看新闻不时听到政府部门、医疗机构想方设法为疫情期间血透病人开设绿色通道的消息，也明显感到社会上尿毒症患者增多的情况，所以问了杨橙为何这方面的患者不断增多以及未来的应对之道。他解释说，过去中国尿毒症成因主要是慢性肾炎、肾病为主，如今因为三高增多，特别是糖尿病、高血压增多，继发尿毒症的患者也随之增多。尿毒症病人的增多意味着对肾移植的需求越来越大。目前肾移植率极低。而肾源的难得也激发了异种器官移植的需求。年初，美国重磅报道了猪心脏移植到人身上，并存活了2个多月，远远超过首例同种心脏移植存活18天的记录。这个消息很快就在全世界激起强烈反响，也无疑会刺激各国科学家推进异种器官移植的科研和临床试验，因为这是很好的增加移植器官来源的方向。“这次美国同行先行了一步，称得上是一个里程碑式的进展。作为中国从事器官移植工作的从业者，我们密切跟踪，并且中山医院泌尿外科的团队已积极参与到异种器官移植的科学研究和临床试验中，有可能在未来采用新基因技术改造猪肾供人使用。”访问中，杨橙答应为读者撰写一篇介绍异种器官移植领域目前进展和未来展望的综述性科普文章。
最后代表广大星友和读者向这位科研、科普两不误的星友致敬！
江世亮采写于2022年4月16日