应用老鼠研究人类疾病存在一个问题，那就是出现的反应是老鼠所特有的。目前，研究人员已发现了工程鼠，它的反应与人类相似。

自身没有有效免疫系统的鼠系，突然变成了今后急于寻求的进行人类生物学实验的动物。这种情景开始于1988年9月，那时加州的两个研究小组表示，他们将使老鼠产生人类的部分免疫反应。

这类老鼠具有一种称为严重联合免疫缺陷（简称SCID）的遗传特征。此类老鼠是自然突变体，科学家正在进行繁殖并期望在老鼠身上产生与人类相同的遗传疾病。1984年，得克萨斯州人人皆知的“妄想男孩”大卫因出现类SCID表现而死亡。

加州拉 · 乔拉的医学生物学研究所的唐纳德 · 莫热（Donald Mosier）在1989年1月告诉《新科学家》杂志，这种老鼠的状况“如同小人类”。两个研究小组应用不同的技术把人类免疫系统的细胞移植到老鼠体内。令人吃惊的是，移植细胞功能正常。

目前，对SCID老鼠的需求远远超过供给。费城的福克斯 · 蔡斯癌症研究中心准许一个公司可以大量生产这种老鼠以满足实验研究的要求。癌症中心也正在考虑将老鼠输出到国外使用，到1989年底，SCID老鼠将可用于想要使用的所有研究人员。

SCID老鼠具有完整的人类免疫系统，它可使人类的知识得到进一步的扩展。我们可以探讨细胞如何发挥作用以及疾病如何发展。老鼠模型还可避免使用高级灵长目动物如黑猩猩。

麻省理工学院的大卫 · 巴尔的摩（David Baltimore）最近说，这种模型是“进行人类生物学研究的一个新途径”。过去，试图把人类血细胞和免疫细胞移植给老鼠均未获得成功，由于组织具有排斥异物的功能。斯坦福大学生物化学教授，诺贝尔奖获得者保罗 · 伯格（Paul Berg）说，这是一项“真正卓越的”研究。

伯格又说：“这项研究提供了一个新的和强有力的方法来分析人类免疫系统的发展，使得研究那些破坏免疫功能并引起免疫及血液系统肿瘤的病毒成为可能”。白血病和肝炎是研究人员借助于此种老鼠进行研究的两类疾病。

科学家也能使用SCID老鼠检验那些由于道德原因而不能在人体进行的治疗过程。加州的两个研究小组——一个在医学生物学研究所，另一个在斯坦福大学——现已用引起艾滋病的病毒HIV感染了SCID老鼠。两个研究小组正在研究艾滋病的发展以及艾滋病病毒如何感染细胞。

研究的潜力已经对SCID老鼠有了前所未有的需求，1983年在福克斯 · 蔡斯发现此种老鼠的免疫学家梅尔 · 博斯马（Mel Bosma）说：“它作为免疫缺陷鼠受到重视……但它却是相当特殊的老鼠”。

福克斯 · 蔡斯癌症研究中心自1983年以来，已免费向50个研究小组提供此种老鼠。目前函购此鼠的需求大约是每周12只——自1988年9月以来，累积超过200只。电话定购也是大量的。博斯马说：“我不能肯定他们所有的人都知道这种模型的意义”。这个私立的非盈利组织的癌症中心告诉询问者，可以从有此鼠的当地实验室获得老鼠或者是得到病人。

两年前，福克斯 · 蔡斯癌症中心与缅因州的养鼠者达成协议来分配SCID老鼠。博斯马说，该公司远远不能提供足够的老鼠，“这使我们陷入困境”。如果没有用抗菌素仔细认真地处理老鼠，那么这种老鼠将很容易受到感染。

癌症中心现正与几个公司协商，希望它们能够繁殖SCID老鼠。博斯马期望有一个公司——甚至两个公司——在1988年12月从癌症中心得到准许执照。海外公司今后也可以得到执照。

斯坦福大学的研究小组称他们的老鼠为SCID-hu，“hu”意指人类。近来，传染病专家约瑟夫 · 麦克丘恩（Joseph McCune）和斯坦福大学欧文 · 韦斯曼实验室的一位博士后学者为弄清HIV如何引起免疫缺陷而开始一项研究。他指出，SCID老鼠通常死于由卡氏肺囊虫引起的肺炎，而且艾滋病患者也会遭受同样的感染。

麦克丘恩想要知道，如果他使老鼠具有人类的部分免疫功能，那么这能否使老鼠免于感染肺炎。斯坦福的研究人员经过18个月的研究显示，使200只老鼠的大多数经结肠感染引起肺炎而未出现任何伤亡。

SCID老鼠不排斥它们接受的人体组织，由于它们的免疫系统有相当缺陷。拉 · 乔拉研究小组把成熟人类血细胞注射给老鼠。斯坦福研究小组则把人类胎儿组织进行移植：如肝细胞、胸腺组织和淋巴结。

斯坦福研究小组使用的胎儿肝细胞含有造血干细胞，它可制造血液及机体免疫细胞。这些干细胞存在于成人骨髓中。为了给细胞分化过程提供一个适宜的环境，必须移植胎儿胸腺组织和淋巴结，使非成熟淋巴细胞分化为成熟T细胞或B细胞。

成熟B淋巴细胞能产生抗体抵抗异体蛋白，成熟T淋巴细胞能抗感染以及识别和排斥异体组织，而HIV正恰恰侵犯B细胞和T细胞。如果没有T淋巴细胞，那么SCID-hu老鼠不会受到HIV的感染。

斯坦福研究小组通过使用成人免疫系统的胎儿细胞而不是成熟细胞来避免可能的移植宿主（GVH）病的并发症。如果出现并发症，那么人类血细胞将产生免疫力来排斥老鼠的组织。

拉 · 乔拉的研究人员期望，GVH病能使他们的模型发病，但却没有发生。莫热（Mosier）及其同事把人类白细胞即外周血液淋巴细胞注入SCID老鼠体内。（当研究人员把含有成熟B淋巴细胞和T淋巴细胞的血液注射到老鼠体内时，他们不必移植胸腺或淋巴结组织）。使莫热吃惊的是，这些细胞经老鼠的循环系统繁殖和循环。

莫热认为，他和他的同事可通过降低注射的人类细胞数量来避免GVH病。他说：“如果细胞数量达到5千万到1亿，那么可发生较弱的GVH病。如果细胞数量下降到1千万，则不发生GVH病”。 退一步说，研究人员通过使用较少的人类细胞并需要等待8周而不是2 ~ 3周，即可在血液中出现人类免疫系统的组分。

拉 · 乔拉研究小组也已显示，当用一种传染源给老鼠注射后，SCID老鼠将产生人类的——而不是鼠类的——抗体。当动物暴露于破伤风类毒素以后，它将产生人类抗体。这种情况显示，通过使用老鼠来产生人类抗体是可能的，并且医生可用这种抗体来治疗患有免疫缺陷的病人。

另一项发现显示，如果白细胞捐献者受到过爱 - 巴病毒的感染，那么老鼠能迅速发生淋巴瘤（淋巴系统的癌症）。这就为研究病毒引起肿瘤的机制提供了良好的模型。

由于斯坦福模型是用胎儿组织着手进行的，因此它可用来研究细胞分化成熟的机制和肿瘤的早期发展。这就是此模型可以特别用于检验那些阻止HIV感染的疫苗和药物的原因。

韦斯曼（Weissmen）说，使用这种老鼠模型来研究先天性或后天性缺陷的唯一限制是研究人员的想象力和专业知识。人类肝组织的移植也将产生对人类肝炎感染的研究，以及对人类肝细胞正常功能的研究。例如肝细胞是如何产生胆固醇的。另一有前途的研究领域将是研究对异体组织的容受性而不是排斥性的过程。例如器官的移植过程。来自流产的糖尿病妇女的胎儿组织能被移植入SCID老鼠体内以寻找糖尿病遗传学组分的线索。

斯坦福医学院病理学教授韦斯曼期望，老鼠模型可以具有人类免疫系统的不同组分以及其它可增殖器官。正如在斯坦福所做的那样，许多模型将使用流产的胎儿组织。韦斯曼说，大学和其它研究机构应当开始准备处理将不可避免产生的道德问题和官僚主义障碍。

斯坦福的研究人员使用了那些将被抛弃的组织——即来自由于医学原因而流产的胎儿。用一个流产胎儿的组织足以给50只老鼠“接种”。但是反对这种研究的政治压力将会增加。1988年9月，里根政府的许多成员提出，禁止所有的联邦机构向研究流产的胎儿组织的单位提供资金。后来白宫退了一步，但是布什政府的抗流产情绪可能是很强烈的。

1988年12月，加拿大多伦多儿童医院的两名研究人员宣布了第三种模型，它避开了对胎儿组织的需要，但至今——尚不能产生成熟淋巴细胞。淋巴细胞不能发育为成熟B细胞和T细胞是由于没有移植淋巴和胸腺组织。因此，这种模型并不适合子研究HIV和其它病毒感染，尽管它可用于研究血液病的宿主。这些疾病包括镰刀细胞性贫血，白血病和地中海贫血。此模型亦可探讨未曾有过的血液形成的机制。

多伦多的苏珊娜 · 卡梅尔 · 里德（Suzanne Kamel-Reid）和约翰 · 迪克（John Dick）把人类骨髓注射到称为HID的突变鼠体内。HID的意思是人类免疫缺陷病。骨髓携带的干细胞能产生血液中的各种细胞。研究人员认为，通过增加一定的生长因子来代替淋巴和胸腺组织，就可能获得成熟淋巴细胞。他们把人类胎儿的胸腺移植入老鼠的肾脏。这种技术可以为构成淋巴细胞世系提供一条途径。

正如SCID老鼠一样，HID老鼠不久将用于商业需求，加州和加拿大的研究小组最近都强调，三种模型各占有一定的地位，因为每种模型都适合于某种研究领域。麦克丘恩说，“当我们知道各系统如何工作时，我们才知道各系统的功能恰恰打破了那种一个系统一定胜于另一个系统的观念”。他现在是一个新建的称为Systemix公司的科学理事。Systemix公司在1988年后期一直使用SCID-hu老鼠来研究药物如何缓解HIV感染。

研究人员说，他们的模型将准备用于研究团体。他们也正在申请专利，因此商业公司必须支付生产执照费。如果这种专利得到批准，那么它将涉及到准备老鼠的技术问题，以使老鼠能接受人类组织。另外，如果科学家使SCID老鼠用于商业目的，那么福克斯 · 蔡斯癌症中心就要求支付费用。博斯马说：“我们要鼓励商业性应用，但我们认为，部分经费应当用于基础研究——这就是富先应用SCID老鼠的原因。”

[New Scientist，1989年1月14日]