随着为人类急需时可提供各种替代器官的动物诞生，总有一天，进行“人化猪”的生产是一种具有全新意义的事业。
在剑桥郡的一处秘密场所，几位科研工作者为一只猪胚导入了人的基因。6个月过后的圣诞节前夕，世界上第一例转基因猪在无菌棚里诞生了。研究者给这头处女猪取了个名字，叫阿斯特丽德（Astrid）。他们期望，植入的基因能使猪的器官适应人的免疫系统，以求解决医学上一个最为急迫的难题：移植外科术中器官的缺乏。在阿斯特丽德产下仔猪之后，研究进度开始加快。但是也出现了一些问题：在活动物身上作医学试验的反对派发起了强烈的抗议活动，医学伦理学家们一个个都被弄得提心吊胆。
您大概会以为这是描述未来遗传工程的电视故事吧？不，这可是真的。许多报刊都以“具有人类心脏的猪”为题对阿斯特丽德作了报道，2年之前创造它的英国科学家们也的确把它视为外科学领域的新星。现在，这种转基因猪大约已发展到了200头。策划这一科研项目的Imutran公司目前正在实施第二步计划——对取出的一些阿斯特丽德子代心脏在泵送人血时所出现的各种情况进行检测。
本星期，该公司主管研究的负责人戴维 · 怀特（David White）在美国首都华盛顿举行的国际“异种移植学”学术会议上向代表们报告了他们的初步研究结果。在此之前，他曾向《新科学家》杂志透露：“显而易见，转基因猪的心脏比普通猪心脏具有更好的功能状态，至于是否能达到像灵长目动物之间或人与人之间异体移植物的较好存活率那样的效果目前尚不清楚。”
要是能达到的话，这项工作很可能会获得（医学甚至财政）奖励。要知道，去年光美国就有约2800人因等不及可用的人体器官而死亡。眼下在英国，也有25%左右的心脏病患者死于备用器官的缺乏。虽说常规移植技术有了改进，甚至可把目前看来可能会因年龄过大或身体太虚弱而难于从新器官得益的患者列入等待移植手术者的名单，这种情形也将延续到下一个世纪。
如果一切进展顺利，Imutran公司打算在1996年开始进行人体试验。在美国，有两家生物技术公司也跟着开展了这项工作，他们印发了大量似是而非的小册子宣传转基因猪，其中还有他们如何使转基因猪起到器官供体作用的构想，目前，他们都已开始了用遗传技术改造的猪组织移植到灵长目动物身上的试验。这些试验的结果，将直接影响到是否能说服各伦理学委员会赞同他们进行下一步的人体试验。
医生的梦想
看来，大量的预制器官供应确实是移植专科医生们多年的梦想。然而，要使梦想变成现实，Imutran公司及其竞争者必须排除几个巨大的障碍。首先，迄今尚无人着手制定过有关外科手术中使用遗传工程动物器官的伦理学准则。特别需要指出的是，谁也没有为抢头功筹划过任何毫无意义的人体试验。可是，转基因猪的策划者们发现，只要在这方面有一点犹豫不决的想法，他们就会受到公众的指责。其次，有关转基因动物产品申报专利的法律条文一点也不明确，亟待在法律上对这类产品的商业权益问题展开讨论。另外，在生物学方面也有一个最大的问题：遗传工程技术能否确保它所提供的动物器官是人类免疫系统的“朋友”而非“敌人”。
此刻，大家都在关注转基因猪的生产，所导基因是为消除一种叫做超急性排斥的强免疫反应而设计的。通常情况下，在移植手术后都是用药物（如环孢菌素）来防止发生器官排斥反应的，这类药物具有把名叫T细胞的侵犯性白细胞“拴住”的作用。但是，当器官移植是在不同种类的动物之间进行时，排斥反应非常迅猛，只靠药物是平息不了的。免疫系统简直是把移植物当作一团固态的细菌，释放出各种能够破坏移植器官表面上皮细胞的物质，同时使其供血动脉发生大面积阻塞，几小时内，该移植物就会变成一团黑不溜秋的大杂烩。
这种损害的主要肇事者是一组叫做多级式补体的敌对性血液蛋白质。如果说抗体和白细胞是免疫系统的地面部队，那么多级式补体就是它的空中力量，这些蛋白质通常为机体所贮备以对付各种微生物，它们可在细胞膜上凿出许多致命的小孔，产生巨大的影响，用怀特的话来说，“就像一颗炸弹轰然爆炸。”
正是这颗炸弹促使了剑桥的研究者在1992年8月把人的DNA导入猪胚，如何使其不发生爆炸成了大家的一块心病。人的细胞能免受攻击，是因为它们携带了可平定补体蛋白的标记——“白旗”分子。研究者们推想，要是能把负责编码这类白旗的基因导入猪组织，那么也可以诱使多级式补体按兵不动。为此，他们指定了承担这项工作的一种候选基因，该基因所编码的蛋白质叫做衰变加速因子（DAF）。大家知道，在人体组织中，DAF分子沿伸于细胞的外表面，可以挡住补体蛋白。那么在猪体组织内，它们是否也能发挥出同样的作用呢？
据美国首都华盛顿本周消息，人血灌注转基因猪心脏的最新试验结果表明，答案基本上是肯定的。怀特说：“显现DAF的猪心基本上看不出有超急性排斥反应的迹象不过，他又强调，作为一种免疫兼容性的测定，灌注试验具有一定的局限性。
老鼠的心脏
Imutran公司的美国竞争对手也有一个类似的构想。大约在1年半之前，位于波士顿的DNX公司就在开始生产不仅带有DAF而且还带有人体另外两种“白旗”蛋白（CD46和CD59）编码基因的鼠和猪。该公司主管研究工作的副总裁约翰 · 洛根（John Logan）说，包括人血灌注在内的各项试验均表明，转基因鼠的心脏不受多级式补体的攻击。
最近参与这场竞争的是一家耶鲁大学校办企业，名叫Alexion制药公司。他们目前正在打算进行一种遗传工程培育蛋白的应用研究，此蛋白质是专为把DAF和CD59两者的优势相结合而设计的。
连那些总是说要慎重对待异种移植的人似乎也被卷入到了这场竞争的漩涡之中。鉴于过去为人体移植狒狒器官的失败，肾脏移植术的首创者、剑桥Addenbrooke医院外科医师罗伊 · 卡尔恩（Roy Caine）去年秋天在剑桥召开的一次会议上告诫研究人员说，如果没有较稳地把握造成异种移植物发生强烈排斥反应的生物学原因，就不要过于匆忙地对人体进行这类移植手术。但接着，他又半开玩笑地为大家勾划了一幅建立在这种“类人猪”基础上的移植外科学新时代图景。
总有一天，这个愿望会实现的。到时候，转基因技术将会成为一种价廉而又简便的方法。所以，大家都得作些准备，以免到要交付定制转基因猪的生产费和养护费时措手不及。这种动物其实是披着猪外衣的免疫学孪生产品之一，负有在人们突发事故或疾病时提供援救的使命。要是得了肝炎，那么类人猪可以提供一付新的肝脏；要是患了阿尔兹海默病，随手就能得到大量的人化猪神经；如果发生心功能衰竭怎么办？别急，没问题！
听起来还真有点玄乎是吧？但这只是个时间问题。再过10年，类人猪就会在遗传工程师的手中诞生，至于这样的动物是不是总在洁净的猪圈里问世，则是另一码事了。
能使人体免疫系统识别“自身”组织与外来组织并赋予各人免疫学特征的基因为一大串称作“主组织相容性复合基因（MHC）”的DNA所编码。要制作类人猪，就得先使动物的MHC基因失活，然后分别用各人或“孪生兄弟（姐妹）之一”的基因取而代之。不过，这方面的技术迄今还是难以想象的。基因“破坏”技术一直都相当费力而且很不准确，有可能做到的，只是在动物之间转移一些较短的DNA片断。
现在，情况正在悄悄地发生着变化。致力于动物基因组重组工作的研究者们发现，“酵母人工染色体（YACS）”具有利用价值，可以用来转移含50万个以上碱基对的DNA长链。这样，转基因猪生产的整个工作将会得以彻底改观。
以阿斯特丽德及其同类为例，怀特和他的同事们在试制它们时曾为猪胚注入了天然DAF基因的一种人工“剪接”变体。从一定程度上来说，这种基因的大小使得基因表达有点飘忽不定，因为并非所有猪身上的所有器官都带有DAF白旗。研究者们认为，如果不出现其它情况，那么YACs可以通过容纳更为完善的此基因变体插入的方法使这个问题得到解决。
但是，科学上的可行性分析只是试验能否成功应考虑的一个因素，而一种产品是否具有市场才是至关重要的，这就是类人猪计划有可能行不通的原因之所在。连意欲支持这一计划的人们也感到，那种在解决任何一项医学难题前数年就得分别为每位患者培育供体动物似乎不像是一个治病救人的创举，倒是更像一个搅得法律界和金融界都不得安宁的怪物。难怪斯昆托会说：“我不明白，你们怎么能在市场上出售这样的动物。”
令类人猪迷们沮丧的是，在创造“普通”器官供体（可为众人所用的动物）和创造带有个人专用基因的动物之间，似乎也没有中间道路可走。
然而，要使普通的猪供体早日由实验室走向临床，仅有良好的市场前景是不够的。从一开始，英国那些反对在活动物身上作医学试验的好战分子就没有打算过放弃他们的抗议活动。连一向温和的动物权益组织也准备继续游说，要求在欧洲暂停进行动物基因的改造研究，至少应有一定措施对这类动物取得专利给予限制。就转基因猪来说，他们担心的是，更改免疫基因可能会造成免疫系统的缺陷或遗传性抗感染力的丧失，从而使动物受到损害。
有些人还将这一遗传工程科研项目视为危险行为。《医学伦理学通报》编辑理查德 · 尼科尔森（Richard Nicholson）说 :“动物本身并没有被当作实验的目的，而是被作为一种达到目的的工具。”不知有没有人认真地考虑过，这对移植手术中接受了动物器官的病人会造成什么样的心理影响？
对于这类利害关系，异种移植研究者的反应神态就像面对一支玩具枪的大象那样小心谨慎。3家公司都一再声明，迄今所生产的转基因猪或鼠中，没有发生过任何不良后果。然而，似乎是对这些令人心烦的事不屑一顾，有关异种移植的各种会议很少讨论过伦理学方面的问题。相反，有一种关于动物权益的观点倒是为人们所津津乐道：把猪作为器官供体的想法在道义上与饮食猪肉没什么两样。当然，说这话的人也承认，灵长目动物由于所处的自然社会地位以及貌似较丰富的感情生活，所以作为供体恐怕不可能为大众所接受。但是利用一种被大众当作食物来饲养的动物，谁会来兴师问罪呢？再说，猪的心脏瓣膜不是在临床上已被植入了人体吗？
天使的职责
'真是无巧不成书，这一伦理学的问题居然与实际情况完全相符。狒狒就是一种繁殖速度缓慢的动物，很难避免发生各种各样的病毒感染，有些感染甚至对人具有潜在的致死性，相比之下，猪倒是与人差不多大，而且更容易在无菌环境中繁殖和饲养。那么，治病救人的良好愿望能否说明将人的特有基因插入猪染色体的做法就一定有理呢？
过去的10年中，美国曾做过3次把狒狒器官移植给病人的尝试，结果都失败了，而且每一次都在社会上引起了轩然大波。尽管如此，还是未见哪个机构制定过有关异种移植方面的国际性公约，是否决定施行手术仍由各家医院或地方伦理学委员会自行掌握。各种全国性的医疗规章确实都强调，在一切医学试验中必须“根据实际情况进行适当的考虑。”但是，就异种移植试验来说，这句话的含意实在叫人无法理解。
在去年的剑桥会议上，代表们都非常震惊地听说过，洛杉矶Cedar-Sinai医院在为一位26岁的妇女进行猪的肝脏移植试验。结果，还没过一天，移植器官就受到了排斥。“该试验所出现的情况，只要参考一下30年来的文献资料就不难预料，这就是，发生动脉阻塞及全身性超急排斥反应，”斯昆托说，“在还没有办法能阻止发生超急性排斥反应的情况下，从事这种试验是太早了些受到谴责也是无可非议的。洛根说：“要对人体进行这种试验，必须先证实这类移植物在其它动物体内能够幸存下来。可事实并非如此。”
如果用转基因猪的器官来进行临床试验，是否也会发生这种情况呢？激烈的市场竞争难道不会促使一些人轻举妄动吗？Imutran公司及其竞争对手则表示，他们绝不会过早地进行毫无把握的移植试验。怀特说：“没有把握保证转基因动物器官能够达到人类异体移植物那样类似的存活率（1年以上的存活率为70~75%）之前，我们是不会着手开展临床试验的。”洛根提议，转基因器官的市场营销和临床应用可以由政府监察机构如国家食品与药物管理局来进行适当的控制。
有些研究人员认为，充裕的转基因动物器官供应甚至还能有利于减小移植外科学长期以来在伦理学上所形成的某些影响。目前人体器官的缺乏往往使外科医师面临着严峻的抉择：应将哪些病人列入移植术候治者的名册？是该先考虑病情最为严重的患者还是该先考虑有可能受益最大的患者？患者的年龄问题要不要考虑呢？在英国，虽然没有法定的年龄限制，但绝大多数接受心脏移植者年龄都不超过60岁。
动物器官的利用则有可能使这种情况得到改变。赞成者们认为，从长远的观点来看，利用动物器官还有可能消除某些造成病人身心不适和体质下降的免疫抑制性副作用。斯昆托说：“异种移植术使问题的关键从妨害受者的免疫系统转到了妨害所植入的器官，那么，既然可以对移植物进行改造，为什么还要使用那些会对受者免疫系统产生广泛抑制作用的药物呢？”
即便如此，那为何不把与其商业目的相关的材料公开，这样不是可以使公众更放心吗？为渴求保护其股东和赞助者的利益，生产转基因猪的三家公司都提交了专利申请报告。如同白天过后夜幕便降临一样，一场并不体面的官司看来是在所难免。在许多有关试验的细节问题上，始终笼罩着一层神秘的面纱。例如，DNX公司以其“商业秘密”为由对其所用基因的结构拒绝作出解释，对他们在2周前所做的灵长目动物试验也是守口如瓶。
这些社会障碍和商业麻烦虽然很大，但毕竟还不是主要的问题。主要问题是，经过改造的动物器官是否一定能保证与人的机体和谐共存？当然可以，“异种移植术不过是一系列的小手术而已，根本不存在什么生物学上的障碍，”这是那些乐天派如斯蒂芬 · 格兰迪（Stephen Grundy）等人的观点。格兰迪是曾在10年前为人体做过首例狒狒器官移植的Loma Linda大学医学中心的一位外科医师。
对于这个问题的分析，他们可能在其它方面考虑得更多些。而卡尔恩认为，这并不仅是一个免疫学的问题。一个被移植的动物器官除了看起来应是人类免疫系统的“朋友”之外，还必须能够适当地发挥作用。可是，他十分沮丧地提到，“连狒狒那样的人类近亲生物所产生的蛋白质也与人体相应的蛋白质不同，
即便从免疫学角度来看，异种移植学也还是一门极为年轻的学科。一位外科医师调侃说：“5年前，它可有过一段黄金时期。”看来，要想确切地找出把药物、抗体与转基因供体适当结合的办法以达到使移植物具有完满耐受性的最终目的，研究工作者还需要进行数年的努力。
此外，还有一个令人担心的关键问题，抑制多级式补体是否就能保证猪器官植入人体后不发生超急性排斥反应？多级式补体确实具有举足轻重的地位：先天性补体基因遗传缺陷的动物对异种移植物具有异乎寻常的耐受力。然而，事实表明，多级式补体只是人体内众多屏障中的第一道防线。越来越多的证据表明，抗体也在超急性排斥反应中起了一定的作用。每个人的血液内似乎都带有会攻击猪组织的抗体，这些抗体的主要攻击目标是位于猪上皮细胞表面一种叫做半乳糖基（a-1，3）半乳糖的糖分子。经过2年多来的研究，这一点已经很清楚了。
该死的细胞
斯昆托说，除掉这种糖分子对于消除超急性排斥反应可能具有极为重要的意义。有一种办法，就是使猪体内负责为细胞表面束缚糖分子所需酶编码的基因丧失作用，即“失效”。虽说生产这种类型的转基因猪并非易事，要求具有专业化的胚胎干细胞操作技能，但Alexion等公司都已作好准备，意欲一试，所以看来，到下个世纪这种“失效”猪成为可供选用的供体动物之一是没有多大问题的。
假如除掉猪体内那种讨厌的糖分子获得了成功，遗传工程师们也未必就会感到满足。因为即使这样能够完全消除超急性排斥反应的威胁，异种移植物仍会受到T细胞的攻击，不过这种攻击好像人与人之间移植物所出现的情况那样，比较温和些罢了。在常规外科手术中，T细胞的攻击性反应可以用药物来抑制。但对猪器官来说，这些反应可能会更强烈些。研究人员认为，在这种情况下，有必要彻底查清猪组织中引起人体T细胞作出反应的是哪些分子，以便用遗传工程技术将其除掉。在评论这项有待进行的工作时，怀特说：“眼下我们正在生产‘T型福特’，可大家却想要‘费拉里’。”
不过，最终即使有了“费拉里”式的供体，也还是远远不够的。要想容受猪器官，可能还得动员患者的免疫系统；或采用“友好的”单克隆抗体来束缚那些以不同方式攻击猪组织的抗体；甚至把猪的骨髓组织移植给患者。
所有动物的骨髄细胞均为原始免疫细胞，因此从理论上来说，由猪到人的这种移植会使受体的免疫系统形成实用性的人格分裂特征：一方面产生大量供体免疫细胞诱发对供体组织的特殊耐受能力；另一方面产生大量受体免疫细胞维持受体的正常免疫功能。有人将此视为免疫系统中的混沌秘诀。然而马萨诸塞州查尔斯镇生物移植研究中心的埃利奥特 · 利博威茨（Elliot Lebowitz）及其同事本周在美国首都华盛顿提交的一份报告中声称，他们在啮齿类动物和灵长目动物的试验中获得了极有希望的结果。
其中有一项试验，就是利用骨髓方法在不同血缘的灵长目动物之间进行肾脏移植，这是一次像异种移植术一样要冒风险的手术。利博威茨说，目前受体动物已安全地生活丁一年多，完全不必要用药物来使其免疫系统受到抑制。他还说，要使试验成功，关键是要先把受体的“成熟”丁细胞消灭，除掉那些惹是生非的抗体，然后再注入骨髄细胞，植入供体组织，只有这样，“受体才能形成供体组织与自身组织两者都能兼容的新型免疫系统”。
利博威茨坚信，使受体对异种移植物产生耐受性的梦想是能够成为现实的。持有这一信念的人并非他一个。去年秋天，格兰迪在剑桥就充满信心地说过，“临床医学上异体移植术的时代又将到来。”这位热心倡议异种移植事业的外科医师总爱在那些持怀疑态度的人前用幻灯来展示各位接受移植手术的勇士：一群“异邦山羊”，虽然换过了心脏却显得健康而又活泼；一只龇牙咧嘴的狒狒，名叫马克斯，植入的是罗猴心脏，依赖少量的免疫抑制药物存活了502天。可是，这条科研长廊还要走多久，才能使胸膛里跳动着一颗猪心的人类活得健康、愉快而又潇洒自如呢？
[New Scientist，1994年6月18日]