所有各种健康治疗方法的改进，其宗旨是疾病的预防。至今，菌苗的发明是一种最有效的医疗方法。它有益于公共健康水平的提高和普及。各种新技术的推出和不断完善，从没有像菌苗的研究和发展更令人兴奋。最近，在一些国家几种新的菌苗已予以常规使用，包括重组乙型肝炎、血友病流感B结合体和甲肝疫苗。在整个20世纪90年代，有更多的菌苗有望得到批准、使用，包括对婴儿的非细胞性百日咳、水痘和肺炎双球菌结合疫苗。正在开发的一些技术，如果获得成功，将使菌苗的制作和使用发生彻底的变化。

组合疫苗

组合疫苗是在单次接种时就能提供二种或更多的疫苗。由于婴幼儿常常在同一时期接受3~4次的免疫接种注射，而组合疫苗的好处在于避免多次重复的注射，尽可能在单次接种时提供许多不同的疫苗。以下四种组合疫苗至少可维持10年有效的常规免疫。①白喉、破伤风类毒素和百日咳（DTP），适用于婴幼儿的一种无活性菌苗。②麻疹、腮腺炎和风疹病毒疫苗（MMR），适用于幼儿的一种减活病毒疫苗。③口服脊髓灰质炎疫苗（OPV），适用于婴幼儿的减活脊髓灰质炎病毒的3个种系的混合物。④肺炎双球菌疫苗，它是不同的肺炎双球菌株的23多糖混合物，适用于老年人。这些组合疫苗设立的原则是：用它接种后，被组合的单个菌苗同样能有效发挥防止疾病的作用。以下是三种疫苗组合的方式 :①在制造时，将它们混合在一个玻璃瓶内。②将不同疫苗分别装填到带有2个分隔腔的注射器内。③在私人诊所，将不同玻璃瓶内的疫苗加以混合使用。为方便使用，研制者们似乎更乐意开发组合疫苗，往往他们选择第一或第二种方式。上述四种组合疫苗的使用均为第一种方式。

在创制新品种的组合疫苗时应该首先考虑其中每个组分的疫苗都必须适合于同一年龄的使用。这只能通过对照临床试验而确立。百百破（DTP）疫苗是最常用的非活性疫苗。适合于2、4、6、15个月至18月的婴儿使用。其效果是令人满意的。在这一年龄被建议使用的一些非活性儿科疫苗最终可与它组合。

第二个问题是最终产品药性必须稳定，并根据相互间的物理作用，被组合的每个疫苗均能盛放在同一个玻璃器内。制备一个稳定、相互间可容纳的疫苗，需要大量的临床前研制。包括许多次的实验，从而取得特定的疫苗组合，

第三个关键问题是对组合疫苗进行临床评价。包括局部、全身耐受性的测定，用被组合的成分和获准的疫苗进行充分对照研究，比较其免疫的发生。尤其在组合中的每个免疫基因和单个在临床使用中是否一样有效，对抗体特别对每个疫苗的成分进行严格规定的血清学测定。在组合疫苗的各个成分中，有报道它们间存在着免疫抑制和免疫干扰。这将通过充分对照的临床试验才能测出。一旦临床出现特定免疫反应的明显减弱，这一组合疫苗在免疫学上是不可取的。对组合疫苗中有关组分的相容性和副作用的检测是繁复棘手的，它需要通过临床严格的研究加以正确的测定，

最后的问题是方便使用。疫苗将以最简单的形式存放在私人和公共医疗机构，并清晰地标明使用的年龄、组合疫苗成分的特性、能否与其他疫苗同时使用等。而且，必须限制一些众多的组合疫苗产品，以免造成受疫年龄的错乱，并由医疗机构和诊所保管。随着疫苗接种率的增加，对这些问题应加以重视。

容易与百百破（DTP）组合合用的疫苗包括如下 :①从1990年以来建议在婴儿使用的血友病、流感B型结合疫苗。②从1992年以来建议在婴儿使用的乙肝疫苗（HB）。③非活性脊髓灰质炎疫苗（IPV），它可能取代口服脊髓灰质炎病毒（OPV），以避免初次儿科剂量的服用者，或与口服脊髓灰质炎病毒受疫者接触而产生的疫苗诱发的脊髓灰质炎稀少病例。1993年，一种新的组合：百百破（DTP）和血友病流感B型的组合疫苗已加以使用。现在，其他组合疫苗产品或将接受临床检测的有百百破-非活性脊髓灰质炎疫苗|血友病流感B型-乙肝疫苗》百百破-乙肝疫苗，百百破-血友病流感B型-乙肝疫苗；百百破-血友病流感B型-乙肝-非活性脊髓灰质炎疫苗。值得注意的是最新疫苗将常用的6种儿科非活性疫苗组合到一次接种注射中。这将成为在20世纪最为广泛使用的组合疫苗。其次，甲肝和肺炎双球菌结合疫苗最终可能与上述疫苗同样被组合。麻疹、腮腺炎、风疹疫苗（MMR）期望能和水痘（V）疫苗组合成一种新的儿科组合活疫苗（MMR—V）。

新的配制决策

第二个主要技术发展是新的疫苗配制方法，一种疫苗控制释放供给系统的应用是一门技术，不仅要证明是可行的，而且应提供一个将多剂量接种摄取转换到单剂量接种的机会。这也是国际卫生组织创制儿童疫苗的最终目标。原则是将疫苗抗原制成一个多聚物，能有控制地释放抗原，这将比传统疫苗更长期的产生免疫刺激，免予复种。

目前开发的许多成果有：利用破伤风类毒素的容易生效和相应构造简单，使接受单剂量破伤风疫苗免疫的妇女可防止新生儿的破伤风。这将在世界较大范围内使用。这种多聚物必需是安全，能生物降解，在长期贮存中性能稳定。根据精确的配制，随着聚合物的降解，抗原通过在微粒体上的毛孔弥散释放。持续释放使疫苗抗原能在几天到几年或更长时间范围内被释放。脉冲释放可以使抗原间断释放，犹如一个典型的接种程序表。可以根据微球体的组分在不同间断时间内释放抗原，可以配制完成不同脉冲释放类型的微球体。（例如，1周、2~3月、4~5月、12月~15月八这些微球体的聚合物将会定期释放抗原，这实际上类似于接种的系统安排（例如，在2、3、6和15月年龄的接种）。由上可以想象，在一生中，进一步减少到早期一次接种注射将成为可能。

另一配制的决策是启用新颖的辅助剂。它将限制增加配制物对疫苗抗原的体液和细胞免疫反应。配制时将辅助剂和疫苗抗原混合，使抗原被稳定地束缚。疫苗中加用辅助剂的有乙肝、非活性脊髓灰质炎疫苗，甲肝和血及病流感B型及肺炎双球菌结合体菌苗。虽然广泛应用在疫苗中的铝盐已得到普遍认可，但从实验中得知，加有这种辅助剂的某些疫苗常常不能限制充分扩大的免疫反应。许多临床前期的研究显示，对某些疫苗抗原刺激产生的免疫反应，新的辅助剂配制比用铝盐常更有效。这些新辅助剂的临床试验已达到理想的结果。

新的诱导系统

第三个主要技术发展是新的免疫诱导系统的应用。在免疫后，可将疫苗抗原传递到细胞内，正如上述的这些亚单位或非活性疫苗不能在宿主复制那样，它们作为外来物被宿主的免疫系统识别，产生典型的体液免疫反应。另一方面，表露在细胞内的外来抗原（例如病毒感染后）除产生抗体外，能产生杀伤T细胞或细胞毒性T细胞的活性。因此在细胞内显露的疫苗抗原比亚单位或非活性疫苗抗原产生更广泛典型的基础免疫反应。

另一种免疫诱导系统利用裸体的DNA作为疫苗，也被称作多核苷酸疫苗。近来，经观察用伴有完整遗传信息的蛋白产物的DNA或RNA分子注入到鼠骨骼肌，在注入的骨骼肌细胞内引起特殊蛋白的合成，从而建立了这一领域。而且，在注入的DNA蛋白表露中显示在鼠骨骼肌持续约19月，注入的DNA并没有合成到鼠染色体的DNA。这些观察结果表明，裸体DNA注射技术应用于基因治疗和发展疫苗领域有很大的潜力。被称作裸体DNA不需要化学载体。另外，也不需要起疫苗作用的病毒或细菌部分。

多核苷験疫苗有别 于蛋白基或减活的疫苗，它潜在优点是：DNA比较容易制造、钝化，并能始终保证质量。另外，在肌肉注射其基因（DNA）后，可产生维持一段时间的保护免疫反应。已证实的蛋白显露的持久性超出了由一些传统疫苗所引发维持的保护免疫反应。不过这些令人兴奋的发现，就人体而言仍在初步阶段。对核苷酸疫苗的生产仍面临着巨大的挑战，包括用动物模型作最适应于人体疾病的有效论证，保证注射的DNA不易合成到被高敏感多聚酶链反应技术所发现的染色体组DNA。如果这些免疫性试验得以完成。那么，多核苷酸疫苗可能彻底改变疫苗领域。组合疫苗，配制决策和诱导系统这三个技术的应用，将会明显减少注射次数和为接种的就医次数，同时增加了免疫率，有力地推动了疫苗的变革。

（JAMA，1994，Vol271，NO. 12）