近期，人类基因组计划一个里程碑式的事件，是人类第一次完整地测序完一条染色体：第22号染色体。论文发表在12月2日出版的英国《自然(Nature)》杂志上。得悉这一消息后，记者约访了中科院院士、国家人类基因组南方研究中心主任陈竺教授，请他评论一下这一事件的意义，以及谈谈中国人类基因组研究的一些进展。
记者：最近，人类基因组研究又有重大突破，第一条人类染色体全序列已公布。能否请您谈谈这一事件的意义以及对中国人类基因组研究有何影响？
陈竺：首先要祝贺国际基因组研究的同行，他们的不懈努力，推动了人类基因组研究的飞速发展。我们都知道人类遗传信息分布于22条常染色体和两条性染色体。这次完成的是第2号常染色体，总长3340万碱基对，包括至少义5个基因。这一项研究成果的意义在于第一次使人类可以从整条染色体这样宏观的水平来看自身的基因组。也可以说这一事件标志着人类基因组研究已进入最后的冲刺阶段，到明年这个时候，随着人类基因组的测序接近完成，人类十余万个基因中的大部分将被识别出来。而在这关键时刻，中国基因组科学家也参与到了这项国际大合作中来，通过自己的实力争取到了测定人类基因组序列1%的份额。这对提升中国在该领域的国际地位将是十分有利的。但中国的人类基因组研究在总体上仍要走有自己特色的道路，在结构基因组接近尾声之际，中国可能是更可以在下一阶段的功能基因组研究领域内大有作为的。
可以说，中国人类基因组研究从一开始就带有浓厚的功能基因组研究的色彩。从最初开展了基因组多样性研究，作出了一些开创性的工作，最近又令人欣喜地看到中心主要联系科学家之一金力教授领导的课题组有了新的进展，99年12月10日发表于《美国人类遗传学杂志(AJHG)》的论文提出了证明东亚人群非洲起源的新证据。值得着重指出的是，在新基因的识别和疾病基因研究方面也有了新的突破。南方中心韩泽广等人日前在著名的《生物化学杂志(JBC)》上发表论文，报道识别了6个新的锌指蛋白基因以及发现了一种新的转录调控模式区。而99年9月30日在《美国科学院院报(PNAS USA)》刊出的论文—《早幼粒细胞白血病锌指蛋白(PLZF)基因的序列分析、基因组结构、分子进化以及异常重排》，则又是一项比较完整的疾病基因结构与功能的综合研究，引起了世界同行的瞩目。
记者：听说这篇文章从投稿到杂志社录用到发表的时间很短。关于这项研究，能否请您具体谈谈？
陈竺：这是一个比较完整的故事。从我国临床治疗上有特色、有突破的急性早幼粒白血病(APL)中，发现了一个特殊的亚型，然后一步步地揭示其相关基因的结构、功能，了解其在分子水平的发病机制，最终到阐明其基因组DNA的全序列，是研究者多年来不断积累的结果。具体说来，APL细胞中的变异染色体易位现象是上海血液学研究所的陈赛娟博士于1991年在世界上首先识别报道的。绝大多数APL具有15和17号染色体的相互易位，这些病人对分化诱导剂维甲酸都有治疗反应。但是11和17号染色体变异型易位的病人，临床上对维甲酸的分化诱导反应很差，表明不同的临床表型与基因型的差别有关。
这篇论文的结构：克隆基因测序是第一步，包括研究者的思路、技术可行性的阐述等；第二步在搞清了基因组结构的基础上，进一步了解哪些是最终表达到信使核糖核酸(mRNA)的序列。第三步是看它的进化。在线虫这样的低等生物中就发现了类似的序列，说明该基因在进化上是保守的，在功能上也一定是重要的。此外，PLZF处于11号染色体长臂2区3带(11q23)，我们观察到在19号染色体上，也有一个与PLZF基因序列同源的基因，而且11号和19号的PLZF相关序列旁侧各有一个与多系列白血病基因(MLL)相关的序列，从而推断，这两个序列是在一个染色体板块上发生复制、进化的。尽管尚不知道是11号的板块复制了19号的板块，还是相反的情况，但进化上发生两个基因绑在一起复制的事实，丰富了人们对分子进化的理解，可以说是这篇文章受到关注的原因之一。
最后，研究者不仅测出了正常的基因序列，还测出了基因异常融和的接头部序列，同时还对引起染色体易位的原因，即DNA何以断裂何以连接的机理等作了理论上的探讨。所以这篇文章涉及到基因组测序和生物信息学分析、基因组结构、分子进化、异常重排，是一个相当有意义的成果。
虽然这种染色体易位的病人并不多见，但对我们理解白血病发病机制、寻找新的治疗途径和靶点提供了不可多得的模式。现在这一课题在国际上非常热，把它作为肿瘤研究和药物开发的模式来看待。作为国际上首次发现者，上海学者的这一系列工作几年来的引证率一直很高，达数百次。
记者：随着结构基因组学研究的不断深入，国际上时功能基因组学愈加关注，您们最近的工作是否表明我国科学家在这方面的努力已有所体现？
陈竺：我们觉得从科学上来讲更加难的是，现在我们看到的只是个别的基因，但可以肯定在人类APL的发生中，以及在其他许多的人类白血病、实体瘤的发生过程中都有多个基因的参与。今天需要在基因组的广阔领域里，既要研究与疾病直接相关的基因，又要研究其与别的基因产物的相互作用以及蛋白质与DNA间的相互作用。也就是要从全基因组的背景下重新审视今天我们所看到的一个个相对独立的遗传学事件，这样才更逼近问题的本质和全貌。即使把基因组全部序列测出来了，你还要理解它的表达调控，以及表达出来的蛋白质的功能，理解10万个基因产物相互之间的关系：谁和谁是伙伴，谁和谁是对手；伙伴的结合，对手的碰撞在生命的每一个阶段里的什么时候在一起，什么时候分开；一个细胞有生有死，是什么控制着它的生死？人体从一个受精卵，经过发育过程形态结构不断调整，一直到成为近100万亿个细胞的成人，不光是细胞数量增加，功能也极大丰富，且按照严格的程序，以组织、器官的方式组合，又存在着精密的整体协调，最后还要衰老，这一切是怎么产生的？就是功能基因组要解决的问题之一。还有生物界最高级的物质运动——高级动物的学习、记忆、思维活动，其无穷奥秘的解读也有赖于功能基因组。
功能基因组是比结构基因组更伟大的事，可能需要100年甚至更长的时间，中国学术界现在只走出了一小步，但没有这一小步，就不会有将来的一大步。
记者：记得您曾经说过，要通过和国内同行的共同努力来打破人们的这样一种观念：中国人与基础科学数据的产出无关。最近人们注意到，中国科学家的原创性工作多起来了，当然在这方面我们还得做许多艰苦的攀登工作，作为中国两大基因研究中心之一的南方中心是否已经有所规划？
陈竺：南方中心正式运作至今已满一年。这一年，队伍经过磨合，形成了战斗力、凝聚力。战斗力表现在能够攻坚一些难度相当大的课题，承接过去难以想象也难以承担的任务。凝聚力是指通过国家中心的包容作用，不仅使上海的科学家联合起来，上海与国内其他单位的合作渠道也建立起来了，而且在海外学子中产生了越来越大的影响。如一批在国外获得博士学位，或在大学、公司担任高级职务的科学家正在加盟我们的队伍。
我想从人类基因组研究的发展来讲，南方中心可能是三部曲。第一部曲在目前结构基因组处于冲刺阶段时，如何设法占有一席之地；第二部曲是在功能基因组中如何瞄准前沿，出奇制胜，充分发挥我们的优势，力争使自己将来成为国际上的主要角色之一；第三部曲是要在基因组相关科学的产业化中产生效益。
在这三部曲中，第一部曲很关键。目前，南方中心联合上海各路生物基因研究力量，力求在人类10万个基因的争夺中作出重要贡献。现已有数百个基因的全长cDNA被我们克隆并得到精确测序，这些信息已经输入到国际人类基因组数据库中。国外有的学者已经利用这些序列发表了很好的文章；有的制药公司看到这些序列后马上与我们联系合作。
在基因组DNA测序及研究方面，南方中心最近也取得了重要的阶段性成果，与中科院生化所汪垣教授课题组、上海瑞金医院、第二军医大学合作，完成了总长达300kb的两个细菌人工染色体(BAC)的测序，其中包括三个人类基因的结构，分别与肝炎病毒致病机理及白血病的发生有关。虽然数量很少，只占整个人类基因组的万分之一，但这显示在技术上我们已经开始成熟。而且我想强调的是，这一工作从头到尾全部是在国内完成的。有了这万分之一，就有可能和国内的科学家一起去争千分之一，甚至百分之一。
我知道在国内还有一些同行能做这种工作。在北京，中国科学院遗传所的杨焕明、于军的实验室已具备这样的实力，最近的发展很快，无论是拼搏精神还是技术体系的组织均给人以深刻的印象。在这里，我还想特别感谢杨焕明、于军这两位科学家，他们克服种种困难，在国际上为我们国家争得了测定人类全基因组序列的1%份额。现在的问题是怎样把我们有限的资金通过国家的支持和科学家之间的协同，用最少的代价获得最大成果。所以我很希望在l%的人类基因组DNA的冲刺阶段的攻坚中，南、北方中心和科学院遗传所能够携手，共同来争得我们国家的地位。
这场10万个人类基因的争夺之战留给我们的时间不多了，在cDNA水平我们的思想应该更解放一点，原先说1000条基因(占1%)，现在有没有可能更多一点，争取达到2000~3000条，在基因组NDA中，争取1%是有可能实现的目标，尽管难度很大。
我想强调一点，我国人类基因组计划前几年在制定规划时是提到过两个l%，即eDNA的l%和基因组DNA的1%。在cDNA方面，我们有可能提前实现目标，在基因组方面由于国际大格局出现变化，背景是美国几家公司的介入，使得原先2005年的时间表大大提前到2003年，而工作草图要在200年即明年春天就完成，在这样一种形势的挑战下，国内生物学界对此有不同的看法。不少人担心，如果我们把有限的财力大量投人到DNA测序方面，能不能实现目标？会不会影响我们下一阶段的工作？但我认为应该尊重中、青年科学家的积极性和创造精神。同时提倡顾全大局，遵守游戏规则。从我们已有的对技术的掌握和人才队伍培养的潜能上看，即使有种种不利因素，只要团结协作，还是有可能达到预期目标的。最近，国家科技部、中国科学院已决定支持该项目，使之成为了国家行为。从长远看，结构基因组的基础打得越牢，功能基因组的大厦才能建得越高。
第二部曲是功能基因组学。实际上我国人类基因组计划是从功能基因组学切入的，而在功能基因组学中，我们较多强调的是基因组多样性问题；基因组多样性与疾病发生、发展的关系问题等，这些问题中与人类健康最密切的是疾病相关基因。南方中心承担了疾病基因组学的“973”项目中的相当部分任务。中心由黄薇副研究员领衔的小组与中科院生理所贺林教授、上海市肿瘤所顾健人教授、复旦大学罗泽伟教授、瑞金医院朱鼎良、罗敏教授、医科院方福德教授、中山医科大学曾溢新教授和湖南医科大学李桂圆教授的合作，推动了单基因病、糖尿病、高血压、肝癌、鼻咽癌相关基因的研究步伐。而与中科院细胞所胡赓熙教授的合作则促成了国内首张cNDA阵列的问世。
我觉得从长远来看，我们国家基因组研究的更大希望应该是在功能基因组学方面。因为这些研究既需要技术密集度，又需要一定程度的劳动密集度，难以完全实现自动化，而中国的高素质人力资源和相对低成本可能具有一定优势。另外在疾病和功能基因的分离中需要丰富的人类基因组资源、不同人群之间的结果对照、比较，我国的多民族群体提供了丰富的材料。所以我想我们在功能基因组这一块可以发挥更大的作用，应该有这样的雄心大志，应该争取与大国地位相称的科学领导地位。例如，我们有没有可能在转基因和基因剔除方面成为世界上最大的中心之一。这些方面的意义还不仅仅限于功能基因组方面，因为对疾病基因的研究、模式生物的研究实际上就为医学诊断、治疗、药物筛选和对基于基因组知识的新药设计奠定了基础。
在谈到第三部曲时，我认为基因组科学若只是孤军奋战，很难形成社会效益和经济效益。现在我们高兴地看到，上海和全国无论是领导的谋略，还是科学家自觉的努力，都在寻求基因组科学与其下游相关产业的结合。譬如说，上海的张江高科技园区在人类基因组南方研究中心建立以后，国家的新药筛选中心乃至科学院的药物所整体即将进驻，与新药筛选中心平行的新药评价中心也已落户张江等等。
客观地说，我们国家无论是国有企业还是民营企业在生物制药方面都还没有实力强大的能够在研发上投大笔钱的企业。我们都有这样的梦，有没有可能在国家的支持下，逐步引进企业化管理的机制，促进与产业界的结合，经过30~50年几代人的努力，我们国家出现类似罗氏、默克这样的大药厂，它的产品都是自主的知识创新，依靠几个或十几个拳头产品，能占有上百亿美元的市场份额。
记者：您刚才提到的这个梦——拥有我们自己的默克或罗氏——可能也是国内几代生物学家、药物学家共有的梦，您已经具体谈了南方中心为了实现这个梦的三部曲。
陈竺：我刚才提到的很多工作是南方中心和科学院、复旦大学、上海医科大学、瑞金医院、二军大、上海市肿瘤所这些组建单位，以及兄弟省市大协作的结果。我们感到一个国家级科研中心的职责应该是推动国家在某一领域科技事业的发展和人才培养，最终为产业化作贡献，而不是形成新的封闭的小团体，和已有的科研单位争项目、争名利。我们之所以能在短时间里凝聚起人才、课题，实际上就与我们现在搞的研究所文化有关，即我们在科学技术上要争取一流，但在合作项目上我们要甘当配角，甘居老二，我提出一种“要当老二”的文化。默克药厂的首席科学家对我说过这样的话：日本人崇尚权威，很容易形成合力，而中国人谁都想当老大。国内科研单位内耗的损失是很大的，所以在当前提倡“甘当老二”有很强的现实意义。实际上也不是我们特意要这样为之，而是科学规律本身要求这样一种合作。