陈生弟教授
阿尔茨海默氏症（AD）是一种常见于老年人的中枢神经系统退行性疾病，临床表现为以进行性记忆和认知功能减退，日常生活能力下降，可伴有不同程度的精神行为障碍。国内外研究提示，随着年龄增长，老年人的痴呆发病率将逐步增高，80岁以上老年人痴呆的患病率可达50%。由此可见，对于AD的研究及防治刻不容缓。近来，在《自然》杂志介绍了目前关于AD研究进展的一组文章，这对于该领域今后的研究方向具有建设性的指导意义。
AD的发生与遗传、环境及衰老密切相关。迄今为止，载脂蛋白E4型等位基因（ApoEε4）是唯一被认为比较确定的AD相关的易感基因。但流行病学资料显示，半数以上的AD病例并不存在ApoEε4等位基因，这提示除此以外，还有其他遗传因素和环境因素在AD的发病中发挥作用。近年来随着全基因组关联分析研究方法（GWAS）在遗传学研究中的广泛运用，相继发现了一些多基因多态性或是染色体区域与AD相关。
《自然》这组专题中的“从遗传基因中寻找风险因子”一文，介绍了通过GWAS方法，研究人员发现了Clusterin,CR1,PICALM等与晚发型阿尔茨海默氏症发生密切相关的基因。尽管这些基因对于AD风险的影响较APOE小得多，但这并不代表它们不重要。例如Clusterin基因编码的产物，又称之为ApoJ，它能辅助APOE，参与脑内胆固醇及脂质的代谢（AD患者常有脑内胆固醇、脂质代谢异常），包括发现血浆中的Clusterin的水平与AD的发生及疾病的严重程度密切相关，这些无疑为我们对AD研究提供了新的思路和方向。
《自然》相关文章提示，近年来有关AD发病机制的学说纷繁复杂，如β-淀粉样蛋白（Aβ）过度沉积、Tau蛋白异常磷酸化、神经血管病变、胆碱能系统损伤等等，其中Aβ毒性学说仍是AD发病机制中的核心学说。但是，以上任何学说都无法全面解释AD的所有神经病理学改变，因而针对单一假说而展开的治疗效果不甚理想。近10年时间内，在采用疫苗方式治疗AD的尝试中，研究人员未能解决疾病造成的记忆和认知功能下降，期间，在阻止患者智力缓慢减退上也未能取得明显效果。
众所周知，一旦发现患者出现记忆力丧失、认知功能下降时，要扭转受损神经细胞功能为时已晚。然而AD的确诊仍依赖于死后验尸，这非常不利于疾病的早期诊断与治疗。因此目前研究的重点在如何找出一种与AD临床症状具有密切联系的最佳生物标记物，由此不仅可用于诊断，也可用于识别具有AD风险的无症状者，从而做到早预防和早治疗。
脑脊液的Aβ和Tau蛋白水平已被证明可用于预测老年人AD及轻度认知障碍（MCI）患者的进展。随着腰穿的安全性及可接受性的发展，脑脊液的生物标记物也将有希望应用于AD的临床诊断。另外，关于唾液中Aβ及其他一些相关分泌蛋白水平是否能成为AD生物标记物目前也在研究中。未来的研究重点在于这些生物标记物如何与认知量表结合，从而用于确定AD高危者、干预其不发病等。
随着对AD更深入的探索，相信在不久的将来，人类必可攻克AD之堡垒。
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作者简介：王丽玲为上海交通大学医学院神经病学博士生；陈生弟为上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科主任、神经病学研究所所长