经过十年的失望、希望，一种能够成功缓解症状并最终防止老年痴呆症发生的疫苗将会再次问世。
利用人体免疫系统强大的力量来攻击自身蛋白似乎是一个冒险的办法。但是，这几乎是所有的疫苗或治疗阿尔茨海默氏症免疫疗法的目的――针对的目标是β-淀粉样蛋白，一种由神经元产生的微小蛋白质。科学家们目前还不十分清楚这结构简单、可自由浮动的β-淀粉样蛋白具有什么功能；但他们知道此种蛋白质非常容易自身粘附，并且这种聚合过程似乎是阿尔茨海默氏症的主要起因。
IVIG疗法
第一种针对阿尔茨海默氏症的疫苗是产于都柏林的Elan制药公司的AN-1792，作用于β-淀粉样蛋白极易发生聚集的形式，称为Aβ42。患阿尔茨海默氏症试验小鼠的大脑中有β-淀粉样蛋白的沉淀物，或称斑块。一开始，AN-1792的研发似乎相当有前途：曾引起了一场热潮，利用抗β-淀粉样蛋白抗体溶解老年鼠脑中的斑块并且预防幼年小鼠斑块形成。但对人类而言，AN-1792却是一场灾难，Elan公司在2002年停止了它的第一个大型临床试验。由于患者在试验中发生了脑膜脑炎症状，这是大脑及其脑膜的一种炎症，很显然这是由于扰乱了免疫细胞引起的。
在后续的研究中，大多数努力也丝毫不见起色，包括温和的第二代抗β-淀粉样蛋白活性疫苗仍处于临床试验阶段。许多研究人员怀疑，在免疫系统活性低下的老年患者中，这些抗体不足以引起一个有效的抗原抗体反应。目前由实验室培养的抗β-淀粉样蛋白抗体被动免疫注射就是为了避开这个问题，但尚未对此进行临床验证。
“现在我们不得不回过头来反问一句：我们做错了什么？”纽约康奈尔大学威尔医学院的神经学家诺曼·雷尔金（Norman Relkin）说。在疫苗的研制过程中，尽管经历了无数的失败，但仍然有一些临床成功的线索有助于更好的理解、治疗和预防阿尔茨海默氏症。
从人类捐献的血液中提取抗体混合物可制成疫苗，这种疫苗已经点燃了一些研究人员的希望。已知的如静脉注射免疫球蛋白（IVIG）疗法，长期以来一直被视为遗传性免疫缺陷患者的加强剂和一些罕见的自身免疫性疾病的缓和剂。
2002年，雷尔金和同事马克·威克斯勒（Marc Weksler）发现，患阿尔茨海默氏症的患者和正常认知能力的同龄人相比，其血液中抗β-淀粉样蛋白抗体水平偏低，便决定应用IVIG以治疗阿尔茨海默氏症。在一项小型的为期6个月的研究中，8名患者接受了IVIG疗法。威克斯勒说，研究的初衷仅仅是从年轻人的血浆中获取IVIG，静脉注射给患者以期提高患者的抗体水平。
结果出乎意料的好，8名患者中有6人认知得分提高，1名病情稳定。在另一项有24名患者参加的试验中，雷尔金再次发现IVIG是有效的：安慰剂组的8名患者病情恶化，如预料的一样。但在受试的最初6个月，几乎所有接受治疗的16名患者的认知能力和生活质量有不同程度的提高。这些改善大致相当于之前6～18个月的疗效。更重要的是，只要继续注射，他们将保持在这个水平上――某些病例可超过两年。
现实的注射
在某种意义上说，小型试验的结果并不一定支持大规模的试验。但雷尔金试验的结果鼓舞了一些乐观主义者，包括一些处方适应症外也用IVIG治疗阿尔茨海默氏症。因为认知和行为评分的改善是剂量依赖性的，并且生物标记物的变化也支持这一结论，包括脑脊液中β-淀粉样蛋白水平降低和脑萎缩减少。雷尔金说，事实上，接受最适剂量的患者的萎缩脑组织正在慢慢地恢复，这是一个非常令人振奋的发现”。
目前，美国国家老龄问题研究所（NIA）与IVIG生产商之一――伊利诺伊州迪尔菲尔德的百特生物科技公司联合赞助了阿尔茨海默氏症的一项后续研究。参与该项研究的共有400位受试者，结果预计在2012年年底完成。如果试验成功，它有可能成为美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一种针对阿尔茨海默氏症的疗法，而不仅仅只是改善症状。
然而，这仅仅是一个开始。IVIG还有不少需要完善的。首先，从治疗中获益的患者数目只是小幅上扬。“我还没有看到其中有人重新回到成人教育班注册，”威克斯勒说。第二，似乎要在有限的时间段内治疗才是有效的。迄今为止，在所开展的小规模试验中，开始进行IVIG治疗的患者，后期病程似乎难以巩固，有可能会继续恶化。
疫苗点燃了研究人员的希望
另外还存在成本和可行性的问题。在这些研究中，每两个星期就需要静脉注入一次高剂量的免疫球蛋白，并且患者可能终生依赖；而一次注射要花数千美元。更糟的是，从捐献者血液中提取IVIG的能力有限，而阿尔茨海默氏症患者及家人对IVIG的需求较大，将会导致供不应求的局面出现。雷尔金说：“我们需要的新一代产品要容易生产并且以静脉注射免疫球蛋白的作用机制为基础。”
与其他大多数阿尔茨海默氏症疫苗不同，免疫球蛋白有几个可行的机制。虽然一些抗体可以抑制呈聚集状态的β-淀粉样蛋白，包括一些人因此可能会发生脑炎并减少tau蛋白在大脑中的聚集，但也有助于减少老年痴呆症的发生。“有人会说这种复杂疾病可相继或同时发生多种不同的病理过程，”雷尔金说，“因此，在这方面，免疫球蛋白是非常适合的。”
相比之下，AN-1792和其他大型制药公司生产的阿尔茨海默氏症疫苗，针对的是β-淀粉样蛋白天然单拷贝的形式以及其纤维，后者具有较长、不溶性和可使斑块聚集的特点，并出现在患者的大脑及脑血管中。这些疫苗应用失败表明，单拷贝以及纤维状β-淀粉样蛋白可能已不是治疗阿尔茨海默氏症患者的最佳目标。
迄今，对所有的这些疫苗只有一个公开发表了疗效研究：bapineuzumab的第二阶段试验，即被动输注Elan公司的抗β-淀粉样蛋白抗体。bapineuzumab似乎不存在有益疗效，更有甚者，在一些严重的血管β-淀粉样蛋白堆积的患者中，高剂量bapineuzumab会引起脑肿胀和相关的微出血。对选定bapineuzumab和AN-1792受试者进行尸检和脑成像研究表明，即使这些疫苗可以有效地减少大脑中β-淀粉样蛋白斑块，也不能延缓老年痴呆症的进展。
结果令人失望的原因之一可能是疫苗只解决了β-淀粉样蛋白问题，却不能对抗大脑炎症或tau蛋白的聚集；另一种可能是它们不能有效清除小的可溶性β-淀粉样蛋白团，后者的毒性远远超过纤维的低聚物以及促进tau蛋白出现聚集的低聚物。
IVIG的短期效应可能是由于它能够清除β-淀粉样蛋白低聚物。“研究表明，在小鼠模型给予抗低聚物抗体的24小时内，IVIG可扭转记忆障碍的体征，”雷尔金说，“令人愉快的是，我们有一种潜在的疗法以及一些研究此问题的新途径和新机制。”
梦想的疫苗
未来的疫苗也可能被用来治疗进展较慢的其他疾病，并将取得更好的疗效。长期从事阿尔茨海默氏症研究的哈佛医学院的神经学家丹尼斯·塞尔柯（Dennis Selkoe）说：“在老年痴呆症患者的疹疗上，我们达成了基本一致的观点，就是在病情比较轻微或是出现症状之前对其进行治疗。”
包括哈佛大学神经生物学家辛西亚·勒梅尔（Cynthia Lemere）也说：“我们最终的梦想是研制出一种疫苗，在人们20多岁或30岁时就接种，从疾病尚未开始就防止其发生。”目前，他正在猴子身上对活性抗β-淀粉样蛋白抗体进行测试。
勒梅尔、塞尔柯等人认为，β-淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默氏症发病的主要病因。一旦保持包括所有形式的β-淀粉样蛋白水平在可控的范围内，现有的候选疫苗都能够很好的发挥作用。
其他研究人员青睐一种广谱的阿尔茨海默氏症疫苗，即不去干预简单的单拷贝β-淀粉样蛋白，而是针对仅出现的β-淀粉样蛋白聚集物的结构，特别是低聚物和早期纤维。据雷尔金研究，在IVIG中发现的天然抗β-淀粉样蛋白抗体似乎是针对这些结构，而不是针对单拷贝的β-淀粉样蛋白。
美国加州大学欧文分校从事阿尔茨海默氏症疫苗研究的查尔斯·格拉贝（Charles Glabe）说：“我将这看作是特定的病理结构，所以它们是理想的治疗靶点，而且我认为（IVIG）这种方法是目前能产生最好的疗效及最小的副作用。”
为了诱导针对这些目标的抗体，格拉贝及其他研究人员在试验中为动物接种了一种合成肽。这种合成肽具备所需的结构，但它包含了非人类的氨基酸序列，可降低自身免疫反应的风险。在试验中，这种疫苗可减少阿尔茨海默氏症小鼠模型的大脑病理并改善记忆等相关行为，就像其他的抗β-淀粉样蛋白疫苗一样。原则上，这些疫苗诱导的某些凝集特异性抗体将结合到其他疾病相关蛋白的聚合体上，如α-突触核蛋白、帕金森氏症或克雅二氏病（Creutzfeldt-Jakob disease,CJD）的朊蛋白，因此可以用相同的方法来治疗所有这类疾病。
到目前为止，第三代疫苗尚未取得药企的支持使其达到临床试验阶段，但这种现况将会改变。格拉贝说：“如果有一种疫苗在临床试验中显示出强大的疗效，其吸引力将会一路上扬。”他乐见IVIG的成功，因为人们普遍认为可以用同样的原理研发出低聚物疫苗。格拉贝说：“投资者往往把所有的免疫疗法混在一起，尽管他们的目标可能完全不相同，但其热情波动很大，时而上升时而下降。”
资料来源 Nature
责任编辑 则 鸣
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本文作者萨拉·德维尔特（Sarah DeWeerdt），华盛顿州西雅图市一科普作家。
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IVIG疗法
免疫球蛋白是一种血液制品，是由免疫球蛋白组成，也称为抗体――抗体保护身体不受细菌或病毒的侵害。而抗体由免疫系统产生，即免疫系统是身体帮助抵抗感染的部分。免疫球蛋白有时也被称为丙球蛋白。
没有足够抗体的患者被给予免疫球蛋白，可以帮助加强他们的免疫系统的功能。免疫球蛋白也可以用来治疗免疫系统攻击自身所造成的疾病。这些被称为自身免疫性疾病。
静脉注射免疫球蛋白(IVIG)疗法，是指把免疫球蛋白直接注射到患者的静脉中去。一般来说，免疫球蛋白是一种安全的治疗方法，其副作用是轻微的，易于控制。极少数患者有较严重的副作用，但这是非常罕见的。
免疫球蛋白的使用需经历几个步骤，以确保它是安全的：
1.对所有献血人都进行甄别，以确定是否有感染或其他疾病；2.所有血液均进行严格感染测试，如艾滋病病毒和肝炎病毒等；3.免疫球蛋白在给患者使用以前进行处理，以杀死大多数的病毒和细菌。
目前，美国百特生物科技公司生产的抗体替代治疗药物，或用于免疫系统疾病患者的免疫支持治疗的IVIG，包括在研的对阿尔茨海默氏症和其他适应症的IVIG可能疗效。其中，对于阿尔茨海默氏症的IVIG试验将于2012年年底完成。