1907年，德国巴伐利亚州精神病医生阿诺斯•阿尔茨海默（Alois Alzheimer）发表了关于一名妄想症女患者的论文，论文描述了该患者逐步丧失了所有的认知功能并于55岁病终。在此后的数十年里，因上述患者的年龄关系，“早老性痴呆症”被认作是一种罕见的中年期疾病。直到上世纪70年代，神经病理学家才认识到“早老性痴呆症”与阿尔茨海默医生所描述的症状之间的细微区别。这种在病理解剖中表现为脑部淀粉样斑块和神经元纤维缠结的进行性脑功能失调被重新命名为“阿尔茨海默氏症”，其定义包括了当今已知的导致痴呆症的一些主要病因。

 

　　淀粉样斑块沉积是阿尔茨海默氏症的重要特征，上世纪80年代末研究发现了β淀粉样蛋白与此关系密切。到90年代，病理学实验发现，与β淀粉样蛋白关联的基因为三种蛋白质编码：一种是β淀粉样前体蛋白（APP），经γ分泌酶降解为β淀粉样蛋白，另外还有两种形式的ptesenilin1和ptesenilin2，它们都与β淀粉样蛋白的产生有关。

 

　　总体而言，上述蛋白的编码基因突变所导致的病变占所有阿尔茨海默氏症发病数的3%左右。将这些突变插入小鼠的基因组后，产生了首只具有淀粉样斑块的转基因小鼠。

 

　　另外97%的阿尔茨海默氏症患者的病因何在呢？科学家们认为，β淀粉样蛋白可能同样在其中扮演了关键的角色。在淀粉样斑块转基因小鼠培育成功后不到五年的时间里，出现了首批可以减少β淀粉样蛋白的药物和疫苗。然而，由于缺少可以测量脑部β淀粉样蛋白水平的方法，最初在人体身上进行的药物试验效果也难以评估。直到2004年这个问题才得以解决，正电子成像术的出现为确认淀粉样斑块提供了可能。

 

　　阿尔茨海默氏症可能在明显的认知功能障碍出现前20年就已经开始。2010年，芬兰图尔库大学的研究人员通过免疫学疗法，即使用抗β淀粉样蛋白的单克隆抗体将淀粉样斑块含量降低了约25%。令人失望的是，在此后1年半时间、每三周一次的抗体注射疗法并未在患者身上产生明显的疗效。为什么在减少淀粉样斑块的同时，却没能阻止患者认知功能的衰退呢？

 

　　也许是一年半的试验周期不够长，抑或是淀粉样斑块仅有25%的减少于事无补。出于试验周期不足的考虑，该试验将延长到2013年。另一种可能性是试验中所用的单克隆抗体无法识别那些最具神经毒性的β淀粉样蛋白。于是，多达数十种单克隆抗体，包括静脉注射免疫球蛋白开始在临床上进行试验，我们期待着其中有一种或几种能够识别并消除最具神经毒性的那部分β淀粉样蛋白。

 

　　对于图尔库大学的试验，还存在着另一种解释：即降低β淀粉样蛋白的水平对已出现症状的阿尔茨海默氏症患者可能不起作用。通过对携带一基因突变的前期症状患者的脑部影像数据显示，淀粉样斑块早在临床症状出现的10～20年前就已经存在。因此，即使是表现为初期认知障碍的试验患者，也可能积蓄了大量的神经毒性β淀粉样蛋白。

 

　　如果要采用降低β淀粉样蛋白水平的疗法，应当在发病的最初期就给予预防性的治疗。在一项最近公布的针对“症状前阿尔茨海默氏症”的诊断学分类中，该病症以疾病相关的生物标记物作为证据，但与认知功能的表现无关。然而，由于对阿尔茨海默氏症患病人群和患病时间缺少准确的诊断，这种预防性治疗在群体规模、服药周期及成本等方面都面临着不小的瓶颈。

 

　　在阿尔茨海默氏症的预防上，最适合的治疗对象是那些携带ptesenilin1、2和β淀粉样前体蛋白基因突变的人群，在这些群体中，患病风险和时间都具有较大的可预测性。此外，通过建立显性遗传性阿尔茨海默氏症网络，在全球范围内寻找病理性突变的携带者，对其进行登记并采取降低β淀粉样蛋白水平的疗法。

 

　　过去25年中对β淀粉样蛋白的研究显示，攻克阿尔茨海默氏症并非通过从脑中移除淀粉样斑块就能达到，但β淀粉样蛋白的机理作用必须得到阐明，进而可能找到有效的疾病干预措施。阿尔茨海默氏症不仅给西方发达国家的医疗体系构成了挑战，对发展中国家而言也是一个潜在的威胁。

 

　　目前，关于降低β淀粉样蛋白水平的疗法仍然位居主流，尽管在这方面已经有了较为有效的药物和疗法。但是，如果能更好地确定干预时间和治疗对象，有可能会显著推迟阿尔茨海默氏症的发病率。历经一个世纪的努力，我们已经初步揭示了阿尔茨海默氏症的发病机制。展望未来，我们可能还需要10年至20年的时间才能解决β淀粉样蛋白的问题，并最终攻克这一顽疾。就目前来看，采取降低β淀粉样蛋白水平的预防性疗法仍然是我们最大的希望。