休斯敦得克萨斯大学健康科学中心的帕尔默,比斯利(Palmer Beasley)说:“10年前我们还不能说病毒引起癌症,现在知道世界上20%的癌症是由病毒引起的。”尤其是3种病毒,它们都有DNA作遗传物质,同普通癌症有联系:乙肝病毒和肝癌,EB病毒同淋巴瘤、鼻咽癌,人类某种乳头瘤病毒株与宫颈及其他生殖癌有关。

上月,“DNA病毒在人类肿瘤中的作用”会议在圣迭戈召开,很多主要科研人员调查了DNA病毒和患癌的关系,阐述了最新的发现。他们的描述说明科研人员认识到病毒使细胞怒变,然而,病毒的活动还没有完全弄清楚。可是,有点搞清楚了,那就是接种疫苗,防止与癌症有关病毒感染,这在缺乏充分了解病毒&动机制情况下也可以继续进行。

乙肝病毒是个恰当例子。该病主要发生在东南亚,特别在中国南方,患者有3亿多,是这种病毒的长期带菌者,比斯利和同事在台湾搞了一项10年流行病学研究,说明带病毒者得肝癌危险至少比不带病毒者高100倍。作为对照,比斯利指出:吸烟增加患肺癌危险约20倍。他断定:“很清楚,乙肝病毒是肝癌的主要原因。”

从80年代初期起,用有效疫苗防止乙肝病毒传染是可行的。病毒传递的主要途径,从带菌者母亲到初生婴儿,比斯利说,疫苗将阻断母亲到婴儿的绝大部分传染(95%)。

几个亚洲国家,包括印尼、泰国、中国及其台湾省都已着手进行婴儿疫苗计划,用疫苗降低这些国家肝癌患者总数需要多年时间。但是,比斯利强调,所有可行的证据说明将可以办到。

据牛津大学M. A. 爱泼斯坦(M. A. Epstein)说:“不久可用疫苗预防EB病毒。”爱泼斯坦小组显示的疫苗包括着gp340,它是从病毒中提取大的表面糖蛋白,注射到小狨上。

通常,猴子感染EB病毒数周后就生恶性淋巴瘤。如果首先接种了gp340制剂,这些动物就不患病。爱泼斯坦说:“它保护小狨免遭病毒侵害,否则,动物100%会生肿瘤。”

爱泼斯坦已得到英国有关委员会许可。对志愿者进行初步gp340疫苗临床试验,看是否会诱发恰当的免疫反应,又无不可接受的毒性。如果试验中通过了疫苗样品,将开展一项更广泛研究,确定是否能保护人类免遭EB病毒侵害。

可是,在肿瘤病毒会议上,多数论文介绍集中在与其说有效地预防感染,还不如说努力了解病毒如何将感染细胞恶变,希望更好地理解病毒怎样诱发癌症,在普遍意义上,对癌症起源有更深地认识。

最新结果提示,和人类乳头瘤病毒带有使感染细胞不灭的基因,能引起它们连续分裂。明显的品种是称为E6和E7的二种基因,很可能作为与癌症有关的乳头瘤病毒的转化基因。举例来说,这两种基因都始终能在宫颈癌细胞DNA中发现,而且很活跃。会上,位于马里兰州贝塞斯达的国立癌症研究所的彼得 · 豪利(Peter Howley)显示了新数据,这能有助于解释E7基因编码的蛋白质怎样转化成细胞。国立癌症研究所的豪利和卡尔 · 芒杰(Karl Munger),长岛冷泉港实验室的尼古拉斯 · 戴森(Nicholas Dyson)和埃德 · 哈洛(Ed Harlow)都发现E7蛋白质,同细胞蛋白质即成视网膜细胞瘤(RB)基因的产物形成稳定的基因组。E7蛋白质同其他两种病毒,腺病毒和猿猴病毒40的转化蛋白质相类似,它们也同RB蛋白质相结合。

因为某些癌症,包括眼睛成视网膜细胞瘤,RB基因会遗漘或失活,研究人员认为RB蛋白质平常作用是抑制细胞生长,一旦同RB产物E7和其他转化蛋白质结合,失去作用,转而允许细胞脱离控制生长。目前,还没有E6基因对细胞转化作用的任何信息。

EB病毒也会出现转化基因。哈佛医学院的埃利奥特 · 基弗(Elliott Kieff)研究组工作指出:病毒LMP(为潜伏膜蛋白)基因具有转化活力。LMP基因产生怎样的作用还不清楚。可是,其结构表明可能是生长因子或离子通道的受体。

另外,威斯康星大学的威廉 · 萨格登(William Sugden)用遗传手段,显示了另一种基因,定名为EBNA-2(为EB病毒核抗原2),使细胞不灭。EBNA-2产物至少部分参与刺激其他病毒和细胞基因,包括LMP基因的表达。

众所周知,乙肝病毒不带转化基因。巴斯德研究所的皮埃尔 · 蒂奥兰斯(Pierre Tiollais)叙述了感染乙肝病毒后导致肝癌的一种途径——病毒DNA把自己插入感染细胞的基因组。蒂奥兰斯发现有时这些插入能激活细胞致癌基因。平常状态,致癌基因调节细胞分裂和分化,但当异常活化时,它们能使细胞变为癌。然而,这并不是乙肝病毒活动的主要途径。很明显,更多的是肝持续不断地感染,造成了器官慢性损伤,形成恶性转化。加里福尼亚州拉霍亚的斯克里普斯临床研究所弗朗西斯 · 奇萨里(Francis Chisari)报道了用动物模型支持该假说的结果。

奇萨里和其同事把乙肝病毒表面抗原编码的基因插入老鼠。结果,动物肝细胞大量堆积抗原蛋白沉淀受到损害。然后,肝细胞分裂成再生性损伤组织。肝经数月的损害和再生,动物的肝就发育成癌肿结节。

同样情况会发生在乙肝病毒带菌者身上,虽然人群中多数肝损害,与其说是表面抗原在细胞上的沉积,还不如说病毒感染的细胞遭到了免疫进攻。肝细胞再生性地重复循环,增加了致癌突变机会,促进癌变。

EB或人类乳头瘤病毒能使细胞不灭,突变可能发生在致癌基因上,也可能细胞早已准备好异常分裂。

事实上,与会者强调:没有一种DNA肿瘤病毒本身能引起癌症。感染细胞可能还要求其他几种变化。

从开始病毒感染到最终出现癌症这个长时期内表明还需要其他变化。通常病毒留在体内要经过几年以至十几年才会患癌。

尽管病毒很普遍,但感染上的人只有很小比例才会得癌症。例如,根据海德堡德国癌症研究中心埃塞 - 米歇尔 · 德维利尔斯(Ethel-Michele de Villiers)一项研究报道说:50岁以下妇女有80%到90%被与癌有关的乳头瘤病毒株感染迹象。德维利尔斯讲:“不仅只有乳头瘤病毒在引起宫颈癌中起作用,但其他因素也参与了。”

虽然,大多数其他因素还没有鉴别出来,然而已提到的有细胞致癌基因活化。和细胞正常生长抑制的丧失,另外是肿瘤抑制机制。

德国癌症研究中心的哈拉尔德 · 泽 · 豪森(Harald zur Hausen)和伊丽莎白 · 施瓦茨(Elisabeth Sc-hwarz)发现,活动物细胞普遍制造一种因子,叫着细胞干扰因子,它抑制人类乳头瘤病毒转化基因的表达。只是因为这种因子的产物关闭了病毒基因活化和驱使细胞发生肿瘤的道路,泽 · 豪森还具有抑制伯基特淋巴瘤细胞发生肿瘤的细胞因子存在的证据。

另外,纽黑文耶鲁大学医学院的乔治 · 米勒(George Miller)指出:参与癌症发生,DNA肿瘤病毒必须长期保留在感染细胞里,不复制感染病毒颗粒。这种颗粒的生殖会杀死细胞,引起急性感染,但排除了癌症的如何长期过程。

米勒及其同事已从EB病毒中鉴别出一种基因,它能启动病毒复制。米勒说:“它是我们从任何真核病毒中鉴别出来的第一个基因,控制着从潜伏到复制的开关。”通常,耶鲁研究组称这种基因为“斑马”,它在EB病毒感染的细胞里并不表达,使病毒处在潜伏状环境。“斑马”基因复制的阻止给了EB病毒转化细胞的机会。

研究人员已鉴别10种EB病毒基因,它们在潜伏感染细胞里仍可表达。包括转化基因EBNA-2和LMP。这两种基因的产物是细胞毒素免疫细胞的靶子,不知怎么,潜伏感染细胞能逃过免疫系统的监视。

EB病毒感染口腔和咽喉上皮细胞,还有血液中的B细胞。这两种类型细胞都可作为保存潜伏感染的储主。但是,斯德哥尔摩的卡罗林斯卡研究所乔治 · 克莱因(George Klein)显示的证据指出,B细胞是储主,英国伯明翰大学的博恩 · 克莱因(Both Klein)和艾伦 · 里肯森(Alan Richinson)提出,EB病毒保存在小型静止的B细胞里,它们不表达EBNA-2和LMP或同细胞毒素免疫细胞作用的某些细胞分子。随后,细胞就能逃过免疫监视。

可是,很明显病毒转化基因在某些时刻会出现。在免疫受到抑制的患者身上,有时EB病毒会诱发B细胞淋巴瘤。这种肿瘤细胞可以表达病毒转化基因和同T细胞结合的细胞粘分子,在普通人身上,这种细胞必定要遭到免疫进攻,但在免疫系统有缺陷时,它们生长会失去控制 。

伯基特淋巴瘤患者具有功能性免疫系统,这种细胞也会遭到免疫监视。可是,淋巴瘤细胞不制造病毒转化基因的产物和粘分子,里根森说:假定它们曾制造过,随后停止了。

人类乳头瘤病毒感染过的宫颈细胞也要受到免疫监视。华沙医学院的斯蒂法尼亚 · 雅布隆斯卡(Stefania Jablonska)说:”自然杀死细胞是细胞免疫力防止HPV诱发会阴癌的最重要介体。”

包围细胞免疫性能力的发展,是有利于感染的宫颈细胞成为癌肿的另一种变化。雅布隆斯卡发现:宫颈癌患者身上的自然杀死细胞活力降低,很明显,因为癌细胞产生某些因子,阻挡了自然杀死细胞的进攻。

如果研究人员能了解DNA病毒怎样在癌肿发生上起作用,他们也能设计出堵塞病毒致癌活动的道路,患者需要这样的治疗。终有一天,用疫苗预防DNA肿瘤病毒感染是可能的,但世界上有很多人已受到感染,在这成为可能之前,仍将有更多人受到感染。

[Science,1989年2月24日]