在过去的一年内，研究人员已对生命过程中的关键活动之细胞周期，也就是细胞分裂的认识有了很大进展。基于已掌握了控制这一活动的生化机制，他们可喜地发现：从酵母到人类的不同种属中，这一活动的基本机制是一致的。冷泉港实验室的戴维 · 比迟说：“这是件极好的事情，现在对细胞周期的控制比2年前简单多了。这是目前最重大的联合研究的成果。”

有关细胞周期控制的日益详尽的描述是从两种先前截然不同的研究方法汇合后开始的。在世界的一些实验室中，遗传学家们运用遗传学原理，用传统方法在构造简单的酵母中鉴别控制细胞分裂的基因。与此同时，细胞生物学家们和生化学家们运用他们的传统方法试图从蛤、海胆、蛙卵中分离出调节细胞分裂的蛋白质。结果，人人都发觉他们研究的是同一种蛋白质。

就像Duke大学的琼 · 路德曼说的那样，海胆和蛤虽是人们笑话的小东西，但是他们的细胞分裂方式却是普遍的。

由于生物作用机制研究的发展，酵母遗传学家和细胞生物学家发现细胞分裂的途径是较简单的，只涉及两种起主要作用的蛋白质。其一是一特殊的酶——激酶，能把磷酸基加在其它蛋白质上。这种磷酸基的添加与去除是细胞普遍采用的调节蛋白质活性的方式。虽然研究者们还不完全了解这些激酶如何起作用，但他们确认激酶的激活是启动细胞变化的信号，而这种变化是细胞分裂所必需的。

这时，另一种蛋白质——周期蛋白（cyclin）就开始起作用，周期蛋白的浓度起伏变化，在细胞分裂前浓度增加以触发激酶。尽管这种触发是间接的。然后，周期蛋白的浓度急剧下降而激酶的活性同样减弱，细胞完成分裂。周期蛋白的再合成可触发第二轮分裂。

这一途径虽然简单，但却用了20年的时间来描述。在那段时间里进展很慢。然而在过去的一、二年中，进展速度一下子加快丁。至少在一定程度上是由于不同研究小组之间有充分的准备可以互相交流，同时也由于相互间的合作。英国剑桥大学的蒂姆 · 亨特说：“我们很友好，这是一种竞争，但总的说来，相互间的交流是自由的。”

细胞周期的研究始于1971年当耶鲁大学的约史欧 · 马苏和克莱蒙特 · 马克特以及阿贡尼国家实验室的L. D史密斯、里查德 · 埃利克各自独立地发现蛙的（非洲爪蟾）未成熟卵产生一种因子使其进行减数分裂，促使其成熟，准备受精。这种因子被称为“成熟促进因子”（PMF）。

减数分裂是一种特殊的细胞分裂形式，只发生在产生卵和精子的生殖细胞中。然而研究者发现，成熟因子也能诱发普通体细胞的减数分裂。

不仅如此，20世纪80年代期间，伯克利加利福尼亚大学的约翰 · 吉哈特，麦克尔 · 吴和旧金山加利福尼亚大学的马卡 · 克斯特那所做的重要实验表明：在细胞周期中，蛙卵MPF的活性有起伏。当细胞进入减数分裂或有丝分裂时，活性增加，在细胞分裂后这种活性急剧降低。这种因子的激活仿佛作为生物钟告诉细胞何时分裂。克斯特那说/所有熟知的细胞周期的方式都可用加入和去除MPF所引起。”

尽管这些年来对MPF的研究已取得了许多令人感兴趣的结果，研究者们却苦于不能提纯这种调节性的物质从而确定它的结构。他们知道那是一种蛋白质，但对其生化性质了解很少。不久，这一问题就有了答案。

同时，在20世纪80年代早期，亨特开展了一系列实验，准备为这一问题提供答案。他的原始计划是研究海胆的蛋白质合成控制。

当这位剑桥学者在马塞诸塞的伍兹霍耳海洋生物实验室时，他遇到了埃里克 · 罗森赞尔。后来路德曼实验室的一位研究生告诉他，他们的研究小组发现在蛤受精不久出现3种新的蛋白质。

亨特和罗森赞尔决定用海胆进行同样的试验，但当他们用精子使卵受精后，并没有发觉任何新蛋白质的合成。与用精子效果一样，海胆卵还可通过人工方法使其发育，当研究人员采用这种方法后，他们发现在受精过程的10分钟内有一种新蛋白质的合成。这种蛋白质随着每个卵细胞的分裂产生而后消失。

可能是运气，在第二天晚上的一个酒会上，亨特碰到了吉哈特，吉哈特告诉了亨特有关MPF的实验。亨特意识到海胆中的那种蛋白质，其作用就如同成熟因子。“目的开始达到了，那种随细胞周期出户而后消失的蛋白质控制着细胞周期已是个很明显的假设。”亨特说。亨特和他的同事因而把这种蛋白质称为周期蛮白（cyclin）。蛤卵内的蛋白同样证明是周期蛋白。

几年后，路德曼小组的凯瑟琳 · 斯温森指出，当一种mRNA注入非洲爪蟾的卵母细胞后，这种mRNA会指导一种蛤周期蛋白的合成以触发减数分裂。这表明这种蛋白质对细胞进入减数分裂有调节作用。但这时周期蛋白与MPF的关系仍不清楚，是周期蛋白激活MPF还是周期蛋白即MPF呢？

在这些研究进行的同时，遗传学家们也进行着他们的研究，在所选生物中鉴别出了一系列中断细胞周期的突变，其中裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe）的cdc2突变特别令人感兴趣，（cdc代表细胞分裂周期）。它是由英国牛津，帝国癌症研究基金会细胞周期控制实验室的保尔 · 那斯和他的同事发现的。（裂殖酵母之所以这样称呼是因为细胞是通过一分为二方式繁殖的，而非熟悉的Saccharomyces cerevisiae酵母那样出芽生殖。）

cdc2突变影响的基因能编码一种激酶，而细胞的许多重要调节蛋白就是激海。cde2激酶的活性对于把裂殖酵母送入有丝分裂是必需的，cdc2激酶也就是所知钓p34激酶，因为它的分子量为34，000。

比迟和那斯及其它学者的研究证实类似的激酶广泛分布在自然界中。cdc2基因和以前发现的出芽酵母的CDC28基因是相当的。而且海胆、蛤、蛙、甚至人都有各种的cdc2基因。人类的P34激酶有63%与酵母相同，那斯认为这是进化过程中相隔很远的种间的一种极高的结构保守性。

而且酵母和人类的激酶在功能上是相同的。那斯说：“这真令人惊讶，经过10亿年，这些蛋白质还是可交换的。你研究了酵母中的蛋白，而它对人类也适用。”

到这时，酵母遗传学家和细胞生物学家们了解了相互的研究。P34激酶的作用使他们意识到P34激酶可能就是仍令人难以捉摸的MPF。我们谈论它，考虑它，但没有直接的证据。”克斯特那说。直到1988年，猜想才得到证实。那年成了细胞周期研究的分水岭。研究进展在不同的手段合并后变为快速而有成就。

最重要的成就之一是丹佛科罗拉多大学医学院的弗莱德 · 洛卡，玛丽安 · 海斯和詹姆士 · 迈勒分离出了成熟因子。迈勒说：“我们提纯过许多东西，可这是所提纯过的物质中最难的，人们都以为我们疯了，因为那么多人都失败了。”最主要的成功因素是洛卡发明的一种在无细胞的系统中测定MPF活性的新方法，这样研究就容易取得进展。

丹佛的研究者们发现成熟因子含有两种蛋白质，一种分子量为34，000，当然是富含酵母P34激酶的结果；另一种分子量为45，000。以后迈勒小组和那斯及其同事合作，发现一种酵母激酶的抗体同样能认别34，000道尔顿MPF成分，因而为证明这两种蛋白质是相同的提供了直接的证据。比迟和圣地亚哥加利福尼亚大学的威廉姆 · 杜菲和约翰 · 纽波特用完全不同的方法也得到了同一结论。

到1988年底，P34激酶被证明是成熟因子的组分，那么另一种成分是什么呢？周期蛋白又是什么呢？

亨特，迈勒和他们的同事提供的证据表明周期蛋白是MPF的第二种成分。比迟还发现周期蛋白与cdc2激酶一直复合在一起。

周期蛋白对于激酶的激活是必需的这一点已获肯定。例如，最近旧金山加利福尼亚大学的安德鲁 · 默里和克斯特那证实，周期蛋白的合成足够进行MPF的激活和把蛙卵送入有丝分裂。相反地，克斯特那和默里发现MPF的关闭需要周期蛋白的减少，这样有丝分裂才能完成。如果周期蛋白的减少受到阻碍，蛙卵细胞就会停留在有丝分裂期间。

因此，所有这些表明，周期蛋白在细胞中不断产生，当其浓度积累到一定水平，MPF的P31激酶变为有活性，细胞分裂开始，这时，周期蛋白突然急剧减少，有丝分裂完成，整个周期重新开始。

然而在发育了一定时期的胚胎中，尽管周期蛋白和MPF激酶仍是起主要作用的，细胞周期控制却有些不同。“这时，要理解的是并非一种方式而是由二种方式来控制细胞周期。”旧金山加利福尼亚大学的帕特里克 · 奥法雷尔说。

奥法雷尔小组的布鲁斯 · 埃德加证实：正常果蝇发育所需的string基因与另一种参与裂殖酵母细胞周期的cdc25基因相当。

早期胚胎发育是由储存在卵内的母体mRNA指导下合成的蛋白质控制的。以后，这些信使被破坏，胚胎自身的基因开始起作用。string基因是果蝇中第一批开始起作用的胚胎基因之一。

当这发生后，有丝分裂的时间不再由周期蛋白的累积控制，而由string基因的产物控制。周期蛋白在细胞分裂中仍是需要的，但不再是限速的。奥法雷尔说。

这种转变能反映出胚胎细胞发育过程中环境的改变。“受精卵是很大的，大约比正常细胞大10万倍。尽管有巨大的细胞质存在，在这种转变发生后，小的细胞核却负责控制细胞周期。”奥法雷尔指出。

新近受精的卵是依靠储存着的母体RNA来产生相对简单的控制细胞周期的方式，也就是通过周期蛋白浓度的起伏决定细胞的分裂。一旦胚胎细胞的细胞核开始控制细胞分裂，不同细胞的有丝分裂时期就不同了，这时各个细胞的string基因产物开始起主导作用。

有丝分裂时期的控制方式的改变并不是果蝇所特有的。“如果string基因从酵母到果蝇是保守的，那么这也许是为了某个目的，而且我想在别的生物中它也会起同样的作用。”奥法雷尔说。

虽然研究者们已经找出了在细胞周期控制中起作用的主要因素，然而还有许多问题有待回答。对MPF激酶作用于何种受体蛋白还了解很少，尽管已发现了许多可能性。

比迟和他的同事发现P34激酶是一种15年前发现的称为中期特化（Mphase-specific）或联合生长“growth-associated”组蛋白H₁激酶的组成成分，但组蛋白能帮助维持染色质的结构而且组蛋白H₁的磷酸化会引起有丝分裂开始时染色体的卷曲和浓缩。

然而一个细胞进入有丝分裂后，不仅有染色体的集缩，还发生许多其它事件。而这些不能都通过H₁的磷酸化解释。有另两种P34激酶受体正引起兴趣。—个是src原致癌基因，另一个是一种通过把基因转录成mRNA然后合成蛋白质的酶。约翰斯 · 霍普金斯大学医学院的霍华德 · 休斯医学研究所的杰弗雷 · 科登认为细胞周期的调节和转录调节之间可能存在某种联系。同一所大学的拉斯 · 西塞克发现基因转录酶，RNA聚合酶Ⅱ都被P34激酶磷酸化。

另一个主要疑问是P34激酶的激活，许多迹象表明这一过程需要从激酶上移去一个磷酸基，然而这一切如何发生尚不清楚。同样，是什么信号使周期蛋白在细胞周期的适当时期开始减少也不清楚。

在了解细胞周期控制的所有细节之前，研究者们还必须进行大量的工作，但无论怎么说，酵母遗传学家们和细胞生物学家们的联合努力已有了成果。

[Science，1989年7月]