成熟了的脑神经细胞不会再分裂、增殖。此外，由于再生能力弱，所以一旦发生障碍，便会变性并死亡，其结果便可能导致功能的损害。脑神经移植便是试图由外部移植新的神经细胞，再建已损害的功能，应用动物所进行的脑神经移植研究，在近10年间获得了飞跃的进步，目前已开始步入临床应用。
神经细胞是已分化的细胞，与其它体细胞不同，不能进行新的分裂和增殖，特别是作为中枢神经的脑神经细胞的再生能力弱，另一方面，脑神经细胞虽相互联系形成网络，但存在于脑内各部位的神经细胞又是各自与运动、感觉、记忆等独有功能相关，因而得到其他部位代偿作用的可能性小。其结果，一旦脑的某部位的神经细胞发生障碍变化和死亡，便会导致该部位功能的脱落。脑神经移植的目的便是一种从外部补充新的已脱落了的原件（神经细胞），以补充神经传递物质和再建神经回路，从而谋求功能的再建（图1），目前，这一研究虽刚刚开始进入临床应用，但到21世纪它有可能成为对于神经变性等疾患的有效治疗方法之一。
图1脑神经移植 脑神经移植的目的是通过移植修复被损害的脑功能。同时是研究1~6那样的课题的有效手段。
另一方面，脑神经移植研究是神经科学中分析细胞的迁移、发育、成长、分化、再生、可塑性、基因表达的控制、传递物质、受体、突触形成、营养因子、神经 - 免疫相关等重要课题的有效方法。还有，它也是有关分析脑的构造和功能的强有力的手段。
通过移植以谋求丧失了的功能的再建与在背移植、心脏移植和肝移植那样的其他脏器的移植时的设想是相同的，但不同的是在这些脏器移植时是分别更换整个器官，而脑神经移植则只不过是补充构成脑的大量神经细胞中部分神经细胞，作为实现移植方案的共同课题，主要是确保体细胞的来源、免疫排斥反应的控制、移植技术的改进等。还必须考虑到脑神经移植尚有几个特异之点。脑神经细胞由于是已经分化了的细胞，抗缺血和缺氧能力弱，再生能力低。脑内存在着组过100亿个神经细胞，但它们不是性质相同的细胞，而是在脑内的不同部位存在的不同的细胞，形成“点与点”之间相互联络的神经网络。由于在血液系统与脑神经细胞之间，存在着血脑屏障，免疫系统的细胞和物质，不能直接给予脑细胞以有效的影响等。
移植细胞的机能
Bjorklund和Stenevl（1979）与Perlow等（1979）两研究小组报道向脑内的多巴胺已脱落的帕金森氏病模型大鼠，移植从大鼠胎儿得到的多巴胺细胞时，运动障碍得到了缓解、这是首次显示出通过神经移植，使已脱落的脑功能又获得改善的事例。这一基于了不起的构思和卓越逻辑所进行的研究，引起了全球性的一大轰动。固然，在这一研究之前，已进行过对末梢 - 神经的移植，中枢神经的前眼房内移植，移植在脑内的细胞突起的伸展的研究等很多的神经移植研究。作为上述作者们研究构思的背景的二项研究是不能忽视的，即通过全身给药L－多巴减轻了帕金森氏病的少动；还有，若在内分泌障碍的动物的第3脑室内，经过移植脑下垂体组织，则可改善其功能障碍。归纳这两项研究的结果，可得出向因帕金森氏病而多巴胺枯竭的纹状体移植多巴胺生产细胞，它们若能在那里存活并游离出多巴胺，便能缓解多巴胺的不足，进而减轻帕金森症状的结谕，即移植细胞起着产生和游离多巴胺的微型泵的作用。
PC-12细胞产生去甲背上腺素和多巴胺，但可由癌细胞而无控制地增殖，然而，若将它包在仅能让离子和低分子物质透过的高分子胶囊中，再移植到脑内，则细胞便停留在胶襄中，并向脑内释放去甲肾上腺素和多￡胺，这是移植细胞作为释放多巴胺的微泵构思的进一步发展。这虽是尚处于试验阶段的研究，但它将是今后值得注目的方法之一。
移植研究的现状
表1中汇总了在各种疾病模型动物所进行的神经移植的研究，以下择要介绍如下：
向帕金森氏病模型动物的移植
在帕金森氏病位于脑干部位被称为黑质部分的多巴胺细胞发生变性和脱落，致使纹状体的多巴胺减少。在动物方面迄今已制成了两种理想的模型。一种是通过在黑质中注入6－羟基多巴胺（6-OHDA），使一侧的以多巴胺为传递物质的神经系统产生障碍的6-OHDA模型，另一种是，在静脉内注射MPTP（1－甲基－4苯基－1、2、3、6四氢吡啶），让两侧的多巴胺神经系统产生障碍的MPTP模型。要给6-OHDA模型动物投用阿朴吗啡（它具有使多巴胺释放脱氧麻黄碱（mefhanhetamine）和多巴胺样效果）时，由于在左右纹状体释放的多巴胺量和多巴胺受体的不平衡，动物出现旋转运动，同时，对于施加在发生障碍的对侧半边身体上的感觉刺激产生感觉迟钝。MPTP动物由于两侧性减少多巴胺，可以说是接近帕金森氏病的动物模型，在猴上可显示出运动量的减少（不动）、姿势失控、震颤等实际的帕金森氏病症状。若向这些模型动物的已枯竭了多巴胺的纹状体移植多巴胺细胞，则各种症状都会减轻。动物胎儿的黑质组织（多巴胺细胞）、肾上腺髓质组织、颈部交感神经节组织等都可作为供体组织。
向痴呆、阿尔茨海默综合症模型动物的移植
若切断海马伞 - 穹窿，则可断绝海马的胆硷能、去甲肾上腺素能与5羟色胺能的所有输入，这样的动物将产生对多种迷路学习和认知功能的障碍。另一方面，由于向前脑基底部的含有乙酰胆碱细胞的麦氏上核注入兴奋性?基酸，因其胆臧能细胞受到化学方法破坏的动物，显示出对各种学习功能的下降。还有与幼年动物相比，老年动物的延搁反应式的短期记忆能力不佳。若向这些动物的海马和大脑皮层移植含有胆碱能神经元的中隔组织，或移植含有去甲肾上腺素能的蓝斑核组织，移植神经存活，并与宿主神经元具有联络，则上述学习功能被可得到改善。
但是，难以认为记忆和学习功能特异地依赖于胆?能神经元系统与去甲肾上腺能神经元系统，因而，应用移植而出现的学习功能改善，也可能是觉醒和注意水平两样的更好基本的脑功能赋活的结果。即可以认为胆碱能或去甲肾上腺素能的输入，在海马或者大脑皮层神经回路的活动水平调节上，具有重要的意义。
因而，当海马和皮层内的神经回路比较正常，而胆碱能输入系统受到特异损害时，移植胆碱能神经元才有效，但像阿尔茨海默氏综合症那样的疾患，不仅胆玱能系统，而是大脑皮层神经元发生广泛障碍、脱落那样的情况，即使进行神经移植，也将没有希望取得效果。
向过兴奋（Kindring）动物的移植
在杏仁体、海马、中隔等处装入刺激电极，每天1次给予持续1~2秒，强度为0. 5~10毫安（10~20 Hz）的电刺激，待到1周时，便会由刺激引起很强的痉挛发作（过兴奋）。这是由于脑内神经回路的过度易化所致，作为癫痫动物模型而被广泛研究。若向这样的动物的大脑皮层和海马中移植含去甲肾上腺素细胞的蓝斑核组织，则移植细胞便能释放去甲肾上腺素，抑制神经的过度兴奋，以致痉挛不再发作。
脑神经移植的临床应用
脑神经移植的最终目的是使脱落了的脑功能再建。自Bjorklund等报道发表以来，神经移植研究变得十分活跃。1985年瑞典研究小组在世界上首次对帕金森氏病患者进行了患者自身背上腺髓质组织的移植，其结果虽被认为获得了暂时性的症状缓解，但尚不能使人满意。1987年Madeazo为首的墨西哥小组，同样地对拍金森氏病患者进行了自身背上腺髓质组织的移植，他们是在脑定位手术下，在面向侧脑室的纹状体上，开一小洞，再向洞中植入肾上腺髓质组织的手术。其结果，一直都在卧床的患者恢复到参加足球运动的运动能力，而受到世界上的瞩目。然而，其后用同样的手术，在全球进行了300余例，像Madeazo等所报导的那样症状被显著改善的，还没有一例。这是因为肾上腺髓质组织不是神经组织，即使移植成人组织，也几乎不能存活。
代替肾上腺髓质组织，将采自人流产胎儿的黑质组织，向帕金森氏病患者的移植正引起人们的注目。正如在动物实验中被证明的那样，采自胎儿期的黑质组织细胞在脑内能很好地存活与成长。还有，在胎儿早期黑质细胞的MHC抗原尚未完全表达。因而免疫排斥反应弱，其控制也较为容易。Lindvall等对特发性帕金森氏病患者移植了采自8~9周龄的流产胎儿黑质组织，并给与了免疫抑制剂，其结果是肌僵直开关现象、运动能力，均缓慢改善。应用PET（正电子断层扫描技术）观察[18 F－氟多巴]摄取时，得知移植侧被盖中，与移植前比较有了明显的提高。这是在人类首次证明了由于移植细胞在脑内存活，改善了多巴胺的代谢而导致了功能的改善报道。
另一个有可能在临床应用的方法是，由板仓等所开发的。这是给帕金森氏患者移植自身颈部的交感神经节组织等改善运动症状的尝试。因为交感神经是存在于颈部两侧的，即使摘除一侧，也无致命的障碍，由于是外因神经组织而易于在脑内存活，还有可以进行自身移植等优点。已进行了数例临床应用，结果良好。
功能修复的机制
在6-OHDA大鼠的纹状体，移植黑质组织的多巴胺细胞悬浮液时，脱氧麻黄体诱发的旋转运动消失，一旦消失，即使在2年后，仍能保持稳定的水平。神经移植后的功能修复是怎样进行的呢？现以这一实验系统为中心予以考察（图2）。
（1）移植细胞的存活 在移植部位有多数酪氨氢氧化酶（TH）阳性细胞存活，以在体杂交法进行的测试得知这些细胞存在THmRNA表达。
（2）传递物质的增加。 经用微量透析法研究，移植部位附近的纹状体细胞外液中的多巴胺接近正常水平，而代谢产物（DOPAC、HVA）恢复到正常水平的15~30%。
（3）突触前末梢的再提取。对6 - OHDA动物完全消失了的突触末梢对[3H] - 氯苯咪吲哚（[3H] - moziHdol）的再摄取（多巴胺转运者活性）可由移植而再建。
（4）受体活性的正常化。在6 - OHDA动物的纹状体中多巴胺D2受体活性被调高到正常的约130%。它可因移植而正常化。
（5）神经回路的再建。以TH阳性细胞（被移植的多巴胺细胞）为中心，形成输入与输出的突触（神经回路）。
以上（1）~（3）是多巴胺神经传递机制的突触末梢（前侧）的主要因素；而（4）与（5）则是突触后膜（后侧）的主要因素。即通过神经移植多巴胺神经传递的前与后机制被修复。
（6）产生、释放营养因子导致宿主神经元的存活和再生。在通过移植而修复功能方面不可忽视的机制之一是，移植组织可释放出活性物质，以提高宿主神经元的生存、再生和发芽。在MPTP小鼠的纹状体移植肾上腺髓质组织片时，宿主向移植片发出的儿茶酚胺纤维出现强的再生和发芽。这被认为是由移植组织片释放出有营养作用的物质，提高了尚存留的多巴胺纤维的再生。
（7）轴索伸展的渡桥。移植细胞的轴索最多只不过能伸展1~2 mm左右。这是因为在成熟的脑中不会像处于发育期的脑那样放出大量对轴索伸展有促进作用的基质分子和来源于末梢的营养因子。星形胶质细胞妨碍突起的伸展，由寡突胶质细胞的髓鞘合成抑制突起伸展的蛋白质等。因而，在脑内若想使轴索投射到相距数毫米以上的部位时，有必要移植能表达在细胞表面为突起伸展架桥那样的基质分子细胞，为轴索伸展架起桥。这一试验，在中隔→海马系、黑质→纹状体系、网膜→上叠体系等方面，已获得成功。
从移植实验中了解到的事
移植细胞如果不能存活，则不能奢望功能的修复。那么移植细胞的存活受什么样的因子影响呢？还有，在神经移植方面，必须留意之点又有哪些呢？
首先，关于供体细胞，要以在遗传学上适合的组织为供体细胞。在胎儿期的一定时期采集的生长良好，即存在最适移植的时期。关于宿主动物，移植细胞的存活发育常受宿主动物的年龄所左右，在年轻宿主上比在老龄宿主上易于存活。另外，脑的各个部位是由各自不同的神经细胞所构成，因而对一特定部位必须移植其特定部位的细胞。还有应移植在其轴索投射的末梢能产生在该部位所释放的传递物质的细胞。在这时，若通过切断神经、摘除或化学破坏等，以除去目的部位的输入，则可提高移植组织的存活。
此外，为了避免免疫细胞不过度地侵入脑内，最好并用那些能最小限度地导致出血和破坏血脑屏障（BBB）的免疫抑制剂。另一方面，若采取提高内因性与外因性营养因子活性那样的措施，则能提高存活。当移植大组织片时，向移植片的血管新生是很重要的。
脑神经移植研究的作用
神经移植的重要目的之一是通过移植使受障碍的脑功能获得修复。对此，虽尚存在各种各样的课题，但如前所述，已部分地取得了成功。
脑神经移植还在作为分析脑发育过程中的基本原理的手段方面是有用的，即在研究移植神经细胞的迁移、分化与成熟，以形成突触而与其他神经元之间建立联系、传递物质的产生、受体的表达、基因表达与可塑性、神经 - 免疫相关等现代神经科学中广泛的研究课题方面是强有力的手段。
另一方面，神经移植作为分析复杂的脑结构与其功能的关系的手段，也是有效的。在结构－功能的相关研究中，已采用了破坏实验、刺激实验、记录神经元活动实验、2 - 脱氧葡萄糖核磁共振（NMR）、PET等图像分析等各种途径。然而，如果已脱落了的某种功能，通过神经移植而被修复，便能探明移植了的细胞及其移植部位与所再建的功能是有着密切关系的。例如，从破坏大鼠和田鼠的丘脑下部的视交叉上核，可使由睡眠、运动、激素水平等所表现的昼夜节律完全消失，因而视交叉上核被认为是昼夜节律的重要中枢。若向破坏了此视交叉上核动物的第3脑室移植来源于别的动物的视交叉上核组织，侧昼夜节律可再现，但其节律的周期不再是在宿主动物上所见到。
以前的那种，而是按供体动物的周期所规定的。这便成了视交叉上核这个组织乃是驱动脑或整个个体的昼夜节律的策动地的一个有力证据。
今后的课题
在脑神经移植还遗留着未充分解决的基本课题、供体细胞的选择和保障，免疫排斥反应的控制，营养因子的开发和探索，供体与宿主的相互作用，大脑皮层和小脑皮层那样的需要“点与点”纤维联络的系统的移植法的开发，慢性模型动物的开发及其在移植方面的应用，长期的安全性。这些都是相当困难的问题。其中，最紧迫的课题应是供体细胞的选择和保障。目前，在临床应用的主要是自己的组织或采自流产胎儿的组织，即虽以自然界存在的组织作为供体来使用，但胎儿组织尚有诸如伦理方面的问题，入手困难，难以精制同种类细胞集团，没有合适的对照组织等缺点。
作为代替它的便是试图开发那种经导入特定基因，而可表达其特定产物的细胞、对此，如已尝试在纤维母胞中导入神经成长因子（NGF）基因而开发产生和释放NGF的细胞株，以及在首代培养下的或经不死化的纤维母细胞中导入酪氨酸S氧化酶基因，开发产生和释放多巴或多巴胺的细胞等。这需要采取目的基因的克隆－导入基因的细胞选择 - 导入基因等步骤。如能顺利地导入基因，则开发出来的细胞将是均一的，所需产量也是可能达到的，以及可得到对照细胞（未经基因导入组织）等优点。如果能很好地控制导入的基因的供体细胞的增殖，这则将是非常有用的方法。
脑神经移植乃是对脑进行更加积极地再建的新构思的一种探索。在即将到来的21世纪无疑地一定会成为有力的治疗方法之一。为此，必须进一步积累作为基础的扎实的研究成果。
［科学（日），1992年6月］