自从20年前，首次在细胞中发现具有潜在致癌作用的癌基因以来，癌基因理论已被证明是人类探索癌症奥秘的金钥匙。20年来，由癌基因研究引发的对癌症成因的研究已扩展到整个细胞生物学领域。

人和动物为什么会得癌症？正常细胞为什么会转变为癌细胞？研究癌的分子基础的科学家们曾在黑暗中摸索了多年却无结果。但是20年前科学家在细胞中发现了癌基因，这给癌症发生的分子机制带来了光明，癌症研究前景于是豁然开朗。

基因是细胞染色体脱氧核糖核酸（DNA）上的一段顺序。基因通过编码、转录而生成信使核糖核酸（mRNA），继而经翻译产生蛋白质——人体结构的基本物质，这个过程称为基因表达过程。顾名思义，正常的基因表达正常的蛋白质，癌基因则可能表达促使细胞癌变的癌蛋白，从而引起癌症。

1970年科学家发现能在鸡体内引起一种称为劳氏肉瘤病毒的癌携带着一种能使正常细胞转变为癌细胞的基因，大家猜想它就是病毒的癌基因。1975年美国科学家毕肖普（Bishop：）和瓦姆斯（Vanmus）发现这种病毒癌基因却是存在于动物正常细胞中，指出癌基因是正常的基因，当它发生某种差错时才会引起癌症，这一见解正是探索癌症奥秘的金钥匙。这个发现使他们荣获1989年度诺贝尔奖。

癌基因发现20年来，对它的研究工作到达了一个里程碑，1995年1月在著名的吉斯冬专题讨论会（Keystone Symposia）主办下举行了庆祝癌基因发现20周年的“生日聚会”。在过去20年中，大约有70个确证起作用的癌基因被鉴定出来；此外科学家还鉴定了约12个抗癌基因，它们的丢失或失活也会促进癌的生长。

毕肖普和瓦姆斯当时发现的细胞癌基因称为src基因，它与劳氏肉瘤病毒携带的src基因相同，这是因为在鸡的细胞内原先含有癌基因，而劳氏肉瘤病毒从受感染的鸡细胞中攫取了src基因。目前已有许多事实说明在进化上病毒癌基因是来源于细胞癌基因的，进化中细胞癌基因以新奇独特的分子运动的方式到达病毒的基因组内。令人倍感兴趣的是发现哺乳类动物也携带src基因，说明进化过程中src基因的结构变化很少。

关于癌基因研究工作的绝妙之处在于它告知我们关于正常细胞功能的信息比关于癌的信息要多得多。细胞癌基因处于正常状态时具有重要的细胞功能，它参与正常细胞的发育分化过程。在一般情况下细胞癌基因处于相对静止状态，而在胚胎时期的一定瞬间可进行表达，在原始细胞分化为具有特异性结构与功能的细胞时起作用，过了这个发育分化时期，细胞癌基因又沉默起来，或仅以很低的速度进行表达。

癌基因的正常功能还表现在毕肖普等发现src基因的蛋白质产物Src蛋白是一种蛋白激酶。（注：酶是生物催化剂，蛋白激酶是催化三磷酸腺苷（ATP）上的磷酸基因转移到蛋白质上的酶）。1980年亨特（Hunnten）发现Src蛋白将磷酸基因加到蛋白质的酪氨酸上去，因为它是酪氨酸蛋白激酶。由于酶的加磷作用已被证明为酶调控其靶蛋白活性的重要方法，故说明酪氨酸蛋白激酶是一类功能重要的调控酶。亨特的发现属于偶然发现珍宝的运气，因为他在实验中不慎用了过期的缓冲液，使pH跌落到1.9~1.7，致使磷酸酪氨酸从磷酸丝氨酸中离析出来而得以鉴定。

早就有假说提出细胞癌基因是正常细胞生长的决定性调控物，直到1983年这种假说才有了直接的证据。当时发现细胞sis癌基因编码一个生长因子叫做血小板起源生长因子（PDGF）的一个部分，一年以后发现erfB癌基因编码表皮生长因子（EGF）截断的生长因子受体，这些发现直接将癌基因产物置于细胞生长调控的途径上。迄今为止，有20个左右的癌基因是编码酪氨酸蛋白激酶的，它们中间有些是能识别生长因子信号并将信号传入细胞的受体。其他的癌基因蛋白产物包括Src蛋白负责传达生长因子信号。事实上，70种左右已知的癌基因中的大多数所产生的癌蛋白被证明是细胞生长调控途径上的组成部分，其中有些是细胞调控基因活性的转录因子。

正当癌基因执行细胞正常功能的研究不断增长时，为查明劳氏肉瘤病毒src基因行为失常面致癌的艰难工作也正在进行中，从量变这一角度上来看，病毒Src蛋白活性要比细胞Src蛋白活性高得多；而从质变这一角度上来看src基因经历了突变（注：突变即基因发生结构变化）之后才能使其生成的蛋白质成为更有效的酪氨酸蛋白激酶，这些量变与质变总合起来给受感染的细胞提供了强有力的生长促进因素，可促使细胞无限制生长而变成癌细胞。

但是src基因对人体致癌作用并不十分明显，与人类癌肿直接有关的著名的ras基因被证明是化学致癌物致癌的细胞中携带的活性癌基因，因为细胞并未经过病毒感染，因此说明癌基因的活性可能是癌发生的共同特点。细胞癌基因在正常情况下处于抑制状态，但在一定的理化因素或致癌病毒的刺激作用下，可能在不适当的时刻进入表达状态，或过分表达及产生不正常的表达，或发生突变，都可导致癌变。发现ras基因在人肿瘤中发生突变表明癌基因突变对人癌发生可能是重要的，这使癌基因研究工作向前迈出了重要的一步。ras基因引起约30%的人癌发生，包括常见的结肠癌、膀胱癌和胰腺癌。

科学家发现还有若干其他途径亦可活化癌基因，其中之一便是染色体易位，即两个染色体互换DNA片段，在易位断点附近的癌基因可被激活。如myc癌基因位于或近于伯基特氏淋巴瘤细胞的易位断点处，abl癌基因定位于某些白血病细胞染色体易位断点处，还有工作表明abl基因在易位断点处与另一基因BCR融合，表达产生一个异常的融合蛋白质，它不在肿瘤外部，故可能是治疗的好靶子。

20年来对癌基因的研究超过了对抗癌基因的研究，不久前科学家发现了抗癌基因。在某种意义上说，抗癌基因是癌基因的对抗者，因为它的正常功能就是抑制细胞生长。第一个被发现的抗癌基因是成视网膜细胞瘤基因Rb。近年来抗癌基因盛行起来了，如发现50%人癌中抗癌基因p53发生突变，并发现一系列遗传癌症易感基因编码抗癌基因，如新近发现的乳癌易感基因BRCAI。

在过去的10年中，癌基因研究发生了真正的爆炸，其冲击波推出了以上所述的所有癌基因，并描绘了这些癌基因有何作为。下一步的工作就是要把这些信息应用于临床实际，而这场战斗将充分占据又一个20年癌基因研究的议事日程。

[Science，1994年12月23日］