20世纪70年代末，当发育遗传学家克里斯蒂那 · 纽斯莱-福尔哈特（Christiane Nusslein-Volhard）和恩里克 · 维肖思（Eric Wieschaus）使上千只果蝇的DNA随机突变，然后筛选出它们子代的胚胎缺陷型时，发育生物学中最令人感兴趣的实验之一便开始进行了。他们为研究一系列曾经是神秘的发育过程中的遗传因素开辟了道路，并因此获得了诺贝尔奖。如今，纽斯莱-福尔哈特和他的同事们又做了一次类似实验，这次主要是针对动物界中的脊椎动物。他们以斑马鱼为材料，应用其已有的技术生产出了一种稀奇的新型变异动物——这为未来发育生物学的进展打下了基础。
纽斯莱-福尔哈特领导的德国马普研究院发育生物学研究所和沃尔夫冈 · 德里芙（Wolfgang Driever）领导的波士顿马萨诸塞州立医院（MGH）的两组遗传学家在对10万多尾斑马鱼进行发育缺陷型的筛选之后，已将他们的第一批主要研究成果发表出来，占用了《发育学》杂志第12期的整个版面。他们发现发育过程中每个阶段都存在先天性缺陷，从无脑型到无尾型，从正心型到双心型，从乱游型到无本能活动能力型，为了描述这大约2000种新的突变体，他查阅了像神话传说集、菜谱和科幻小说等各类书籍，挑选出如 :spock and space cabet，bouillabaisse和Chardonnag之类的同名名字，还有7个小矮人以及从Sleepy和bashful到dopey和doc。尽管这些名字非常有趣，但这门科学是很深奥的，希望通过对这些缺陷型鱼的研究，取得脊椎动物胚胎发育的一些基础认识，并研究浓缩遗传物质控制生物个体中组织、器官特殊分化的过程。马萨诸塞州剑桥市怀特海德生物药学研究所的分子胚胎学家哈泽 · 席夫（Hazel Sive）说：“从基因表达系统的角度来描述胚胎发育是一个非常了不起的目标，这是一批非常令人兴奋的突变体。”
通过分离生物体自身的基因片段，研究者希望最终能重新构建决定诱导胚胎发育的转录和翻译的基因体系。纽斯莱-福尔哈特说：“这些突变影响了发育中的一些早期过程，我们希望这能开辟出新的研究领域”。因为纵观整个进化史，有机体总是倾向于去修改而不是去改变遗传机制，斑马鱼中的新发现一定能够为人类胚胎发育过程提供有益的线索。
对斑马鱼的筛选几乎完全模仿纽斯莱-福尔哈特和维肖思几年前对果蝇（Drosophila melanogaster）胚胎所做的突变体筛选，他们用化学诱变剂使尽可能多的成年果蝇的关键发育基因突变，然后从成千上万的胚胎中筛选出突变体。这项工作揭示出果蝇发育中的许多分子过程，并于1995年在斯德哥尔摩获诺贝尔奖。
后来在动物界被广泛应用的许多果蝇基因被证明是有科属性的，这些研究只能为脊椎动物独特结构的发育提供有限的信息。例如，要研究复杂的神经系统或肾之类的内部器官的发育，研究者需要一套类似的脊椎动物突变体，而且这种筛选方法需要的材料是繁殖迅速又可观察的胚胎。在纽斯莱-福尔哈特发现这种带有条纹的、寸许长的斑马鱼（Danio rerio）之前，没有一种实验用脊椎动物符合上述条件。
1993年，在花了5年时间来仔细调试出可容纳350，000条淡水鱼的水族池后，他的研究小组开始用能使精子基因物质失活的化学试剂处理数百尾雄鱼，然后他们检查这些雄鱼的子代胚胎。同时德里芙在波士顿也开始进行了一项模略小一点的类似实验。
因为在俄勒冈大学的研究者们，包括切克-基米尔（Chuck kimmel）和后来的乔治 · 斯特莱辛格（George Streisinger）已经为正常斑马色的发育提供了详尽的资料，所以这两个小组能够很容易地挑选出突变体胚胎。尽管如此，这种筛选仍是一项巨大工程。从福尔哈特实验室转到宾夕法尼亚大学去的玛丽 · 缪林斯（Mary Mullins）回忆说：我们有10-12个人在9个月内每周需工作60-70小时。
现在，研究者已经通过突变家系以及备用的父系携带者的冷冻精子的保持，建立了突变鱼种系库，使得真正的遗传分析已可以进行。对突变损伤的分子机制的透彻了解需要很长时间，因为即使是受影响基因的简单克隆也需几年时间，但明尼苏达州立大学的发育学家兼《发育学》杂志主编C · 维利（Chris Wylie）认为，如果果蝇的筛选能起引导作用的话，这当中的许多基因将导致预想不到的发育途径。
下面，我们将举一个关于这些畸形的鱼以及它们可能揭示的发育问题的简单例子。
原肠形成走入歧途
在前几个小时内，斑马鱼胚胎是由一群无特征的细胞围绕一中央卵黄细胞形成的杯状物，在受精后6~24小时之间，细胞由杯的两侧向其赤道方向聚集，形成一个被分成不同部分即所谓“原椎”的管状体，并且围绕卵黄延伸成“C”字型。原肠形成期可能是胚胎发育中最关键的时期，原肠形成的过程使胚胎建立多层结构，并使头部与尾部（前端和后端）、背部和腹部（背面和腹面）分开。
生物学家认为这些复杂的事件是细胞间的分子信息协调的结果，但迄今他们仅检测到其中很少一部分信号。斑马鱼的筛选通过显示许多原肠形成损伤的突变体，为早期发育阶段的研究打开了一扇窗。一些遗传学家解释说：“这些突变体能解开特定的事件和过程，且每一个都分别为我们提供了了解相关细胞机制的不同分子通路。”
例如德里芙实验室发现的两个突变品系——一个被称为“三叶虫”，另一个被称为“矮子”的细胞不能完全向脊索聚集，原肠形成期间称为前一后轴的圆棒状结构支持胚胎结构，后来被脊椎取代，细胞不再围绕卵黄延伸，结果形成的扁平状胚胎同三叶虫相似。有人推测这些突变既影响帮助细胞定位的信号，也部分影响细胞用来改变形状的细胞骨架的构成。科学家正在致力于克隆这些基因，寻找突变体胚胎中的异常细胞运动以证实这些想法。
脊索中的平板
另一些突变影响脊索自身或破坏它的一个关键功能即决定周围细胞的分化。例如脊索由细胞中的每一个大气泡或液泡支撑，就像空气支撑气球一样，这样在原肠形成后几小时，当脊索后半部增长推动卵黄细胞自由移动时可以脊索来支撑胚胎。但在包括Sleepy、grumpy和bashful等的一组突变体中，却没有液泡化细胞出现，胚胎末端为一扭动的短尾。
德里芙实验室的博士后D · 斯坦帕（Derek Stemple）认为这些突变可能破坏了诱导脊索细胞分化的关键步骤。这些突变也有助于阐明脊索如何决定其周围组织的分化。例如在Sleepy>grumpy和bashful中可正常形成脊索“V”字型结构的体节是畸形的。斯坦帕应用抗体感染发现，这些“V”字型结构中的细胞没有发育成正常情况下构成体节的肌细胞前体。这表明需脊索来向其周围细胞传递信号诱导它们发育成肌肉前体。斯坦帕认为，这些“基因寄主”在脊索内表达，这些突变体会帮助研究者确定每一基因是如何和以何种顺序来指导脊索和体节的构建。
循环丧失
对斑马鱼的胚胎来讲，脊索只是一个暂时的支架，在骨骼和另外一些永久性结构，如心、肝、肾，以及循环系统、消化系统等形成时起支持作用。波士顿的一个科学家小组通过电击也使这些系统产生严重突变，一些后来发生突变的个体包括breakdance、Casanova和meltdown，已经为人类胚胎的相关变异研究提供了线索。
例如德里芙实验室鉴定的一种尾部缺血突变体，为了研究这种缺陷型，该实验室成员和MGH的心血管专家M · 弗希曼（Mark Fishman）设计了一种“微血管法”，通过细微的胚胎血管来示踪循环系统，他们在一个关键交叉点上发现了一个障碍，那儿正常情况下两条主动脉并入一条血管，他们将这些突变体命名为“gridlock”。
这个障碍引起了弗希曼的注意，因为它同人类常见的先天性致死缺陷——主动脉梗阻类似。在主动脉梗阻中，组织管壁上的突出物阻塞了心脏附近的支动脉的血流。斑马鱼的“gridlock”突变体中循环阻塞处刚好是胚胎原基的位置。弗希曼认为在人类和斑马鱼的循环系统模式中可能有一个基因，当它突变时，产生了这种缺陷。
轴突漂移
这是一种使另一些突变体不同于其他的奇特行为，但并非断裂骨骼。一些突变体，例如techno trousers和backstroke等会不自主地抽搐或一圈圈地游动，而另一些却几乎根本不能移动。现在宾夕法尼亚大学工作的M · 格兰多（Michael Granato）认为这种怪异行为可能同神经系统的微小缺陷有关，这些突变体为生物学家研究脊椎动物神经发育提供了机会。
例如，unplugged——一种有运动方面问题的突变体——在受精后的第24小时就瘫痪了。这种突变体没有明显的肌肉缺陷，所以格兰多猜测可能存在连接问题——可能在每一神经末端或轴突中存在一种影响脊髓信号传向神经支配的靶肌肉的缺陷。当他用一种可粘住运动神经的抗体来感染unplugged胚胎时看到一轴突延伸入每一体节胶面的中部，形成杂乱分子，好像此轴突已经迷途了。格兰多说这可能是因为受影响的基因编码类似于果蝇中几种已知的用于轴突传导和目标识别的蛋白质。
[Science，1997年3月29日]