本期启明星访谈对象――入选2011年启明星跟踪计划的中科院上海生命科学研究院健康科学研究所骨科细胞与分子生物学研究组张晓玲（左图）研究员――是一位来自太原，2003年博士毕业于北京大学医学部，后经上海交通大学医学院博士后训练，目前专注于骨关节炎致病机制及干预控制以及干细胞和骨再生研究专家。上周，我在健康科学研究所拜访了张晓玲，有机会分享了她的科研故事。

 

　　2000年8月，通过自身的刻苦努力，作为山西大学讲师的张晓玲如愿跨入北京医科大学（现为北京大学医学部）附属第三医院攻读博士学位，师从于运动医学领域知名教授于长隆。当时基因治疗在国际上刚刚起步，出于对领域前沿的敏感性，经与导师反复讨论，张晓玲将课题的研究方向定为骨关节炎基因治疗研究。骨关节炎是一种严重危害人类健康的慢性进行性骨关节病变，高发于运动员及老年人，对骨关节炎的发生发展目前还没有满意的预防及治疗方法。

 

　　关节是药物治疗较难达到的靶器官，传统给药方式难以在病变部位持续保持有效的治疗浓度，而且针对关节炎的反复用药，还会使全身正常的组织、器官成为药物作用的对象。基因治疗是以基因转移为基础，将外源基因导入人体，达到治疗目的的一种治疗方法，它可以在特定病变部位持续保持有效的治疗浓度，而且可大大降低费用，为骨关节炎的防治开辟了一条新途径。

 

　　要做这样的前沿课题，扎实的生物化学和分子生物学基础知识及实验技能必不可少。如何恶补相关知识？如何顺利的按时完成课题？作为一个先前在地方大学工作，由于科研硬件及经费限制已有四年未从事课题研究的博士研究生来讲无疑是一个带有相当大压力的“挑战”。除去选修相关的课程以外，导师干脆将她送到北医生化系相关实验室进行课题研究。从基因重组开始，边学边做，摸爬滚打……，每天早上8点进北医中心实验大楼，直到晚上12点大楼关门才离开。记得在做基因载体构建的时候，反反复复两个月都未构建成功，当时人沮丧到了极点，觉得前途茫茫。直到有一天，看到凝胶电泳上那条自己一直期盼的条带，兴奋之情难以言表，瞬时觉得“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”。

 

　　张晓玲的博士课题关注的是骨关节炎中白介素-1受体拮抗蛋白，研究发现白介素-1是一种骨关节炎的主要治病因子，而白介素-1的受体拮抗蛋白能有效抑制该炎性因子介导的软骨降解，对软骨具有保护作用。如何实现白介素-1受体拮抗蛋白的关节腔基因导入？她的博士论文课题是想用基因载体携带白介素-1受体拮抗蛋白基因进入关节腔内，经一系列生化调控后，在理想状态下它在病变部位表达。但是仅仅抑制骨关节炎疾病进程的某一方面并不足以产生满意的治疗效果，于是张晓玲同时将具有抗炎症作用的白介素-10基因也转入关节腔，这样的联合基因治疗将起到成功的抗炎和软骨保护的双重效果。最终实验结果很好，张晓玲为第一作者的这篇论文2003年发在国际《骨科研究》杂志上，这也是该领域最具影响力的刊物。

 

　　博士论文的成功对张晓玲的意义其实是很大的，不但表明她能进入这一行，而且可以是很优秀的。博士毕业前夕，她在网上查到上海第九人民医院戴尅戎教授招一名骨外科博士后，于是就和戴老师联系。或许是面试时表现突出，结果张晓玲被录取为当年上海第二医科大学两个公费博士后名额之一，师从于戴尅戎教授（2003年当选中国工程院院士）做课题。

 

　　张晓玲的博士后课题是关于干细胞和骨再生。目前尚没有一种非常理想的方法来解决骨缺损的问题。传统的治疗方法包括自体骨移植、同种异体骨移植、假体移植等，虽然也可以达到一定满意度的临床治疗效果，但这些方法均存在着移植材料的来源和成骨的潜能等局限性。近年来干细胞技术的发展给骨再生带来了希望。戴克戎院士研究团队前期的系列研究发现，通过腺病毒介导的骨形态发生蛋白2的基因转移，可以诱导骨髓干细胞体内外成骨。但腺病毒载体进入机体后，也激发了针对腺病毒产生的免疫反应。张晓玲的博士后课题成功地将编码诱导免疫耐受因子的基因和骨形态发生蛋白2的基因同时转染骨髓干细胞，在促进新骨形成的同时，达到降低免疫反应的目的。

 

　　张晓玲多次提到她的导师戴尅戎院士的指导和帮助，其中戴院士给她讲过的一句话至今让她回味：回过头来看，世界上有很多发现不过就是捅破一层窗户纸的事，但你要想的是，为什么你不是捅破窗户纸的那个人。张晓玲说，戴先生的意思就是要我们在科研工作中抓得住问题的关键点，并能点破它。“我一直记着这句话，做课题时经常在想什么是本领域最基本的科学问题，这些科学问题中哪些是最基本的关键点，然后针对这些问题思考怎样切入。”

 

　　2005年8月博士后出站就随戴尅戎院士到了中科院上海生科院和上海交大医学院共建的健康科学研究所，从那时以来至今，张晓玲一直担任该所骨科细胞与分子生物学研究组副组长，也是该课题组的共同主持人，组长是戴尅戎院士。

 

　　到了健康所后，张晓玲根据自己的背景，逐步确定了三个方向：一是骨关节炎病理机制及治疗研究；二是成体干细胞与骨软骨组织工程；三是非病毒纳米基因输运体系（和材料专家合作，研发一种非病毒纳米基因输运体系，避免通过病毒作载体给临床带来的问题）。其中在骨关节炎病理机制及治疗研究方面，在国际上最先将壳聚糖用于非病毒关节基因转移，相关文章2006年发表在生物化学和生物物理学研究通讯；在成体干细胞与骨软骨组织工程方面，针对成骨过程关键的调控因子β-Catenin，研究其在成骨中的作用，希望日后能提供一种新的骨修复临床治疗的可选择手段，这也是张晓玲此次获得启明星跟踪支持的研究内容；在非病毒纳米基因输运体系的研发应用方面，已实施了新型非病毒纳米基因载体PEI600-CyD的共同研发，建立了活细胞DNA输送实时示踪分析技术，以上技术研发成果都申请了国家发明专利。张晓玲说，以上三个方向都着眼于严重影响患者生存质量的骨科相关疾病，研究结果将服务于非愈合性骨缺损、骨折、骨质疏松以及关节炎等的临床治疗。

 

　　张晓玲的研究能力早已显现，她博士后期间就拿到了中国博士后、上海博士后和上海市自然科学基金三项基金，工作后又拿到了国家自然基金、曙光计划、科技启明星计划及启明星跟踪等多种基金的支持，其纵向经费在所里的年轻科研人员中是比较多的。这些年来，张晓玲以第一作者、通讯作者发表的论文以及国际国内学术交流报告近30次，发表SCI收录论文30篇，影响因子总和达到91。

 

　　除了在科研上给人留下深刻印象外，张晓玲在带教学生方面也颇有成就，迄今她独立指导硕士研究生9名，协助指导博士研究生20名；她带的第一个学生就拿到了上海市研究生优秀成果，所发论文的影响因子在7以上。目前已毕业的4名硕士研究生分别以第一作者发表（接收）SCI收录论文3篇，平均影响因子大于5。

 

　　以这样的成绩，张晓玲就在上周我访问她的前夕获得研究员（教授）的职称资格，在如今强手如林、竞争越来激烈的上海医学研究领域，能获得正高职称对一个有志科研的研究者来说是可以上一个新台阶的标志。我是最早获得这一好消息的圈外人，在为她高兴地同时，也相信她主持的课题会不断有所进展，会给很多关心她的人以惊喜，因为她是一个有梦想、有追求的人。