氧自由基是机体代谢中一瞬即逝的有害中间产物。因正常机体能迅速将之清除，其病理作用至今才有了一些了解。

许多有氧参加的生化反应产生作为副产物的含氧自由基，能损伤甚至杀死细胞。据最近由美国国立心肺血液研究所举办的会议上的报告，氧自由基可能与人类大多数常见病，包括癌、心脏病发作、中风及肺气肿的发生与发展有关。

有证据表明，没有氧气供应的心肌恢复血液供应后可能会出现心肌的损伤，其中至少部分是由于氧自由基的产生。如果确实如此的话，用消除自由基的治疗方法就能减轻心肌永久性损伤的程度，改善病人的预后。会议上报告的证据表明，这种治疗方法有效，至少在实验动物是这样。

超氧自由基由细胞氧化反应所产生，其作用可通过产生其他种类的能损伤细胞的自由基与氧化剂而被放大。现在正在试验用两种在正常情况下有助于细胞保护其自身免遭超氧自由基损害的酶治疗心脏病发作。其中之一是超氧歧化酶，它能把超氧自由基转化为过氧化氢，后者在另一种酶——过氧化氢酶的作用下转化为水与分子氧。

梅龙 · 威士费尔德（Myron Weisfeldt）及其同事发现用这两种酶能减少自由基对缺氧一段时间后又恢复其血流的狗心脏的损害。在其实验中，他们先用夹子夹住狗心脏冠状动脉的一支，90分钟后松开夹子使缺氧的部分恢复血流，同时向冠状动脉内注射超氧歧化酶与过氧化氢酶。结果表明，用两种酶处理的心脏的损伤比未用酶处理的对照组心脏少1/3。研究人员发现这两种酶能降低狗心脏中氧自由基的浓度。

威士费尔德准备在今后的6个月内用超氧歧化酶与过氧化氢酶对行冠状动脉再通治疗的心脏病发作病人进行初步的临床试验。

然而，哈佛医学院的恩琴 · 布劳瓦特（Engene Braunwald）却提醒人们注意。他指出，迄今用这两种酶试验的动物模型与人类心脏病发作患者的情况明显不同。在动物，供应心脏一部分的血流是被突然阻断而后又被突然恢复的。所以，在松开夹住冠状动脉的夹子、血流恢复后的一段时间内，重新流入心脏的氧合血流量甚至比正常情况下还大。这一情况，即阻断氧气供应一段时间后又突然出现过量血流，是自由基产生的理想条件。这样加剧了动物模型中心脏的损害。

与之相反，使心脏病发作患者损伤的心脏重新建立血液供应时，血流量是从“涓涓细流”开始的。此外，布劳瓦特还解释道，心脏病发作病人受损的心脏行再通治疗后仍有70%的血管被堵塞着。“重要的是，我们必须进行完全模拟临床上心脏病发作病人情况的动物实验”，他建议，在动物实验中，松开夹子时缓一些，并且设法使70%的冠状血管仍保持着堵塞状态。

有关氧自由基的研究还可用以指导中风的治疗。因为许多中风是由于脑血管内形成血凝块，脑某一区域的血流受阻所致。

与会者还讨论了缺氧后血流恢复时氧自由基产生的途径。据乔 · 麦克考德（Joe McCord）的报告，催化黄嘌呤氧化为尿酸的黄嘌呤脱氢酶可能起着重要作用。麦克考德及其同事发现，当细胞缺氧时，黄嘌呤脱氢酶发生生化改变，使其从原来的利用烟酰胺腺苷二核酸（正常情况下黄嘌呤氧化中的氢受体）转而利用氧气，结果当血流恢复时产生超氧与过氧化氢。“这种酶能发生Dr. Jekyll-Mr. Hyde转化”。

常发生于缺氧组织的炎症是氧自由基的另一来源。炎症最突出的标志是吞噬细胞（包括中性粒及巨噬细胞）浸入发炎组织。一些与会者报告了表明这些细胞激活时能产生大量超氧自由基的证据。这些自由基有助于它们执行消灭外来入侵者及清除细胞碎片的正常功能，但同时也可引起心脏病发作病人冠状动脉再通时心肌的损伤。除加剧心脏病发作病人心肌的损伤外、氧自由基引起的氧化损伤作用可能也参与了引起动脉阻塞的早期改变。氧自由基可能与动脉粥样斑块（可致心脏病发作与中风的由脂肪、钙、平滑肌细胞在动脉内异常积聚形成的斑块）的最初发生有关。

低密度脂蛋白（LDLs）是血中脂类中具促进动脉粥样硬化形成作用的最活跃的一员。LDLs在动脉内皮细胞下积聚形成的“脂纹”（Fatty Streak）是正在形成中的动脉粥样硬化最早的迹象。脂纹中的LDLs暴露于由内皮细胞与平滑肌细胞产生的自由基的作用之下。此外，被氧化改变后的LDLs能吸引血中的巨噬细胞。释放自由基的巨噬细胞能进一步氧化LDLs。

在其最近的工作中，斯坦帕格与其同事发现被氧化的LDLs能损伤在培养中生长的内皮细胞。在动脉中，内皮细胞的损伤是动脉粥样硬化发生中的重要一步。但是，斯坦帕格解释道，被氧化后的LDLs在动脉壁中对内皮细胞的作用是否与对体外培养中内皮细胞的作用一样现在仍不清楚。“血清保护了动脉壁免遭损伤”，他说，“这是这一假说的弱点。”但是，如果内皮细胞不出现损伤，完整的动脉壁能防止保护性血清成分进入的话，这一假说可能仍是正确的。

氧自由基对肺的作用也在会议上引起了与会者们的极大兴趣。氧自由基可能参与了像依赖于呼吸器的病人那样吸入比正常浓度高的氧气时发生的急性氧中毒以及引起像肺气肿这种情况的肺慢性损伤的发生。

高浓度的氧是有毒的，因为它们能在肺内产生氧自由基。谷拉普及其同事发现，大鼠吸入高浓度氧气后其肺组织损伤性氧自由基的产生增加。肺内自由基由肺细胞及聚积于肺内的吞噬细胞产生。在氧中毒时，肺发生炎症。杜克的研究人员已得到证据，表明用去除氧自由基的方法能消除100%的氧气的致死作用。大鼠吸纯氧时常于3天内死亡。谷拉普研究小组发现给吸纯氧的大鼠注射掺入脂小体膜的超氧歧化酶与过氧化氢酶后，可使动脉免遭死亡。

慢性肺部炎症容易引起肺气肿。浸入发炎组织的中性粒细胞与巨噬细胞具有能使组织损伤的“武器”，其中除超氧自由基外还包括一些其分泌的酶类，如弹性硬蛋白酶，它能降解肺的结缔组织。除非像正常情况下那样，弹性硬蛋白酶的活性被抑制物（主要的是—种叫做α₁ - 蛋白酶抑制物的蛋白质）所遏制，否则弹性硬蛋白酶引起的肺损伤可导致肺气肿。

中性粒细胞中可由超氧与过氧化氢产生作为第二产物的一些强氧化剂。据罗伯特 · 克拉克（Robert Clark）的报告，这些强氧化剂可使α₁ - 蛋白酶抑制物永久地灭活。这样，弹性硬蛋白酶由于失去遏制作用而产生作用。“显然，中性粒细胞的‘武器’也能转而攻击机体自身”。上述情况可因吸烟而进一步加剧。已表明吸烟与肺气肿、心脏病及肺癌有关。纸烟烟雾中含有自由基，尽管其中大部分为非氧自由基，但它们能灭活α₁ - 蛋白酶抑制物。

查尔斯 · 考克朗（Charles Cochran）报道了从炎症组织释放出来的超氧自由基与其他氧化剂引起肺损伤的另一途径。超氧自由基与其他氧化剂能抑制为细胞执行功能提供能源的三磷酸腺苷（ATP）的产生。这些氧化剂一方面可直接抑制ATP的合成，另一方面可通过引起DNA链的裂解而间接地抑制ATP的合成。DNA损伤的后果之一是聚二磷腺苷（Poly ADP）核糖聚合酶的激活，由于它可利用产生ATP所必需的一种辅助因子而使ATP合成减少。

据瑞士实验癌症研究所彼德 · 塞路提（Peter Cerutti）的报告，Poly ADP核糖聚合酶的激活可能也参与了癌的发生。肿瘤促进子（promoter）指的是本身不致癌，但能促进先前已暴露于真正的致癌物的细胞恶性肿瘤的形成的化学物质。几年前，彼德曾与其他人一道提出假说，认为肿瘤促进子是通过产生能引起DNA链裂解的自由基起作用的。

他认为，DNA的损伤可改变基因的表达，这可能是通过Poly ADP核糖聚合酶的激活，因为后者能改变与基因调控有关的DNA结合蛋白。譬如，超氧歧化酶、过氧化氢酶基因表达的减少可导致氧自由基引起的损伤的增加。

伯克利加州大学的布鲁斯 · 阿姆斯（B. Ames）有大量详细的证据表明，氧自由基可能与癌症的发生有关。他与其同事发现，人与大鼠尿中DNA的氧化产物的浓度随年龄的增大而增高。癌的发生率也随年龄而增高。此外，细胞的脂类是氧自由基作用的“靶子”。阿姆斯研究小组发现大鼠组织内含有高浓度的脂过氧化物类（Lipid peroxides），其中许多为致癌物。“显然，机体内一直在发生大量氧化反应”。

当然，氧自由基的作用并不都是有害的。吞噬细胞毕竟是机体防御外来入侵机制中的重要一员。然而，吞噬细胞与其他细胞产生的氧自由基能通过多种途径引起机体发生损伤。

（Science，255卷1987年1月30日）