设计专门治疗患病组织的抗体可谓是制药工业在80年代的一场失败。但是在今后的10年中，制药界可以有把握地说看到了以药物对付癌症、艾滋病、关节炎等其他严重疾病的新希望。

本世纪70年代中期，剑桥医学研究院的C. 米尔斯坦C. Milstein和G. 柯勒尔G. kohler. 作出一项惊人的发明：即成批生产能战胜大部分人认为是不可征服的疾病的分子一被称为单克隆抗体的蛋白质，它们是能对感染作出反应的人体免疫系统的抗体“定制”的样本。

人类抗体是由一种特殊的白细胞一一一B淋巴细胞产生，并在骨髓中成熟。其任务就是要把特殊的细菌或毒素（即抗原）封锁起来并标记出来。这样免疫系统中其他细胞就能把这些入侵者辨认出来，然后战胜它们。

C. 米尔斯坦和柯勒如果能成功地分离出可以产生特殊抗体的细胞的话，就可以用这种细胞提取具有特定的针对性的单克隆抗体。单克隆抗体是一种极有效的“魔弹”，它可以击中肿瘤细胞，破坏癌组织，同时却保留健康的组织不受损害。对于像风湿性关节炎这样的防御体系转向自身织组的自免疫疾病来说，单克隆抗体也显得很有希望。研究者可能选择一种单克隆抗体作为轰击对疾病产生反应的防卫细胞中的“反叛分子”的炮弹。从70年代末到80年代初，单克隆抗体似乎成为万能的希望。

但是这种可能性永远不可能物质化。最大的问题仍存在方法的本身：从实验室中能产生抗体的鼠细胞中提取单克隆抗体注入人体，而受体会把这些新来的抗体视为“异己”，而产生排异反应。显然，解决的办法就是要认人类能产生抗体的细胞中获得单克隆抗体，但这是十分困难的。

在世纪交替之际，研究人员采用动物（尤其是马）来制备治疗用的抗体。为了用抗体治疗某一种特殊疾病，免疫学家首先得给动物注射传染病药剂，使它们产生专门以“入侵者”为目标的抗体，几个星期之后，将血从动物身上提取出来为血浆含有抗体，这样就可以直接运用它们了。但是这样的处理方法还是相当粗糙的，因为血浆含有的多种抗体可直接作用于不同的抗原，而且血浆中抗体浓度太低。

米尔斯坦在1975年的突破点就是宣布发明了第二代由抗体制成的药品和有关的治疗方法。这一方法使研究者得以更精确地将靶子对准某一专门位置。一旦从接种过的鼠脾脏中分离出能产生抗体的细胞，就可以将这细胞和癌细胞融合而产生一组杂交细胞，只要给予适当的营养，一个杂交细胞就会很快地分裂并无限繁殖，产生无穷的抗体。

这一项技术拓宽了抗体和抗体片断的效力。最普通的人实抗体IgG模样就像一个大写的“Y”，它的两条臂承担着辨认和围剿入侵者的任务。其他抗体则是这种基本抗体单位的变化形式，例如免疫学家目前可以尝试将杂交细胞作多种结合，指望得到就整体来说仍是分裂的且具有不同的治疗作用的抗体。他们成功地获得了具有能识别不同抗原的臂的抗体杂交物，使一支臂瞄准肿瘤，另一支臂则与放射性金属相结合，以便对肿瘤进行放射性治疗。它还开辟了用疫苗使人抵御诸如艾滋病这样的严重的传染疾病的途径。这一思想就是要利用一种没有害处的从感染了能导致艾滋病的病毒HIV（人免疫缺陷病毒）的老鼠体内得到的抗体诱发人免疫系统产生反应，例如一只被接种了HIV的老鼠就会产生抗病毒的抗体，如果把这抗体给另一只老鼠接种，那么第二只鼠身上就会产生一种新的抗体，它和第一只老鼠身上得到的抗体是互为镜像对称的，这意味着它携带着与原来的HIV相同的受体。从理论上分析，第二只老鼠身上的抗体会刺激人的免疫系统产生抵御HIV的抗体，就好像它们曾受到病毒的感染一样。

尽管有了这些进展，单克隆仍不能满足人的期望。研究人员发现，从生物分子的角度来讲，抗体还太大了，所以无法穿透肿瘤，而且生产代价也太大。此外从鼠身上提取的单克隆抗体的用途还存在一些问题，比如人免疫系统就会把它们看成是外来的异己分子，从而引起足以威胁生命的强烈的免疫反应。

然而在过去2~3年内的进展，使这些问题有望获得解决，包括美国最大的基因技术公司（Genetech）、剑桥分子生物学的MRC实验室的M. 纽伯格（Michael Neuberger）和G. 温特（Greg Winter）领导的研究小组在内的好几个研究小组在第三代抗体技术开创上作出了重大贡献。这些研究者的注意力集中在“由人体产生的”鼠抗体的获得，这是一种能减少人受体排斥或反应的可能性的方法。

一般抗体上包含四种蛋白质链：两条长的“重”链和两条“短”的“轻”链。两条重链在“Y”型抗体的主干部位，且是平行的，但进而成扇形状展开形成两支臂，而每一条轻链则是与这每一支臂相接触的。抗体就是在臂的顶端相互结合的，在这里四条链都具有可以锁住“入侵者”的“可变”区域，这四条链中的每一条都有三个叫做“互补决定区域”（CDRs）的结合部位，抗体与抗原就是在抗体上的CDRs和抗原上被称作“表位”的地方相互结合起来的。结合时，CDRs就像手指那样合拢来，紧紧地将抗原箝住。而抗体的主干和臂上没有与抗原相结合的部位则仍然保持其生化性质。美国基因技术公司的研究人员和英国的纽伯格就是通过遗传学方法将鼠的“可变”结合部与人的“稳定”部位联系起来的，温特则进一步发展了这一思想，他是将鼠的抗体移植到人抗体中去，使鼠抗体中有活力的部分以“人的形态化”。在这一“移植”过程中，某些抗体的结合亲合性可能丧失，但他们毕竟还是取得了某些成功，最近在伦敦的一次会议上，MRC’s的一个分支实验室的斯柯根（Scotgen）宣布他们已经创造出第一个对哺乳动物有效的能抵御病毒的人的形态化的抗体。

斯柯根是在温特的帮助之下制得这种能有效地对付受到呼吸道合胞体病毒（BSV）的感染的人形态化的鼠抗体、公司认为这是治疗在欧美和日本每年发病率很高的65万儿童的第一步，该实验室主任F. 卡尔（F. Carr）说，RSV是目前主要的儿童呼吸系统疾病病毒，但是目前还没有效的疫苗或抗病毒药物能对付它们，单克隆抗体早已有运用，但效果有限，这是因为抗体很容易溶解，血浆就有携带传输疾病病毒的危险，我们将一个能鉴别侵入的RSV的细胞弯曲成一个具有人的形态的体外抗体，防止BSV融合体细胞（这是由病毒引起的主要问题），这对预防和治疗是很有效的。

温特的研究小组对将聚合酶链（PRC）技术运用到单克隆抗体中这第二代最主要的技术改革是有重大贡献的。PRC使生物技术学家得以产生一个单细胞的DNA的多重拷贝，温特本人发明一种方法，可以把为抗体结合部位编码的基因分离出来并加以无性繁殖（一个抗体的每条臂上的轻链和重链一起，统称为Fv区域），然后把基因表达在细菌中，美国的Cetus公司已获得这一运用的专利权。他们还发现轻链没有与它相毗邻的重链的帮助也可以结合。这就为可能穿透肿瘤的微小抗体的产生提供了希望。他们发现怎样通过分离和无性繁殖在细菌中产生并表达出来的基因来制造具有发展前途的治疗片断：单域抗体（dAbs）。

为使抗体能在细菌中得到表达并与抗原结合，对它进行无性繁殖并加以筛选，这已经成为第三代抗体技术的标记了，加里福尼亚的一家诊所和圣地亚哥的一家公司的研究人员根据这一方法研制出一种改进的方法：将取自免疫动物的轻链和重链的基因组合起来，并任意地表达在细菌里，为了与抗原结合再将它们加以筛选。

另一种很有发展前途的生产有选择性的抗体的技术是将产生抗体的基因掺进像绵羊之类的合适的动物的胚胎中，待这些移植基因羊充分长大后（理论上是如是说），羊乳中就会产生抗体。爱丁堡附近，Roslin的医药蛋白质销售主任布里兹（M. Breeze）认为英国人在这一技术领域居领先地位。至今这家公司已经用此法从基因移植羊身上生产了一种叫做因子IX的凝血剂，虽然数量是“少得可怜”。他说用移植基因动物生产抗体在经济上是可行的，基因移植羊最终可能被用于产生天然的或“嵌合的”（即将鼠的可变区域移植到人稳定区域而得到的）抗体。这就有可能用基因工方法生产哺育婴儿的牛奶，在这种牛奶中含有可以抵抗婴儿消化道中令人讨厌的细菌的抗体。

同样重要的是改进筛选具有高亲合力的人类抗体的办法。这一项进展得益于严格结合的有免疫缺陷的鼠的出现，这种鼠含有移植的人细胞，因此免疫学家就可以用感染的物质或毒素一一它们会刺激完全具有人的形态的抗体产生——对动物进行免疫力的试验。

这些新进展已加速用单克隆抗体来治疗癌症、艾滋病和其他严重疾病的研究。1989年，美国最大的7家生物技术企业投资4亿3千3百万美元于这一领域的研究和发展。其中最大的大概要数宾州（Penngylvania）马尔汶（Mai Uem）的Centocor公司，该公司董事舒马克（Hubert Schocmaker）最近出访欧洲时说，他们集中全部力量专门研究抗体，并已研制出18种单克隆抗体，正处于临床试验阶段。

但是目前还只有一种单克隆药物应市，这就是，新泽西洲的Baritan的Ortbo生物技术公司的产品OKT₃。这种药品通过与成熟的T细胞相结合，从而破坏能引起排异反应的这种细胞，以防止新移植的器官的排异。这一治疗过程约需3千美元。设在剑桥的一家英国公司已经研制了一种不同的免疫药物，正进行临床试验，这种药物会在引起受体强烈免疫反应的由移植的器官携带的白血球上标记抗原。从抗体中提取的药物的免疫学的妙处就在于它能在器官植入体内之前就把白血球破坏。

美国的医生不久以后就可以用从抗体中提取的药钕来治疗败血性的休克，败血症患者的血液受到细菌感染，通常有致命的结果。一种就是从鼠抗体中提取出来的，另一种是从人抗体中提取出来的，它们可以使病人的生存率从50%提高到75%。包括Centocor在内的其他几家公司正在研制能清除肿瘤坏死因子的药物，这种因子是能在人体内积累到危险的水平的一种化学物质。估计在1995年之前，还不会出现能治疗艾滋病的单克隆抗体药物，一种由Centocor公司设计的药品已经在临床试验阶段了。这药物能结合并破坏感染了HIV的T细胞。其他公司正在研制能对付肝炎、疱疹和带状疱疹的单克隆的药品，因为其他药物是奈何它们不得的，但研制抗体的代价意味管它们无法与治疗细菌感染的抗菌素竞争。按照英国科学技术开发中心的沙文（Savin）说法，一种标准的四环素每千克代价是23美元，而最便宜的单克隆每千克价钱在100万美元左右。

医药工业正在研制50种不同的从单克隆提取的药物以治疗癌症，有些可能在90年代中期获得成功，最有希望的是用于治疗卵巢癌，因为研究人员已经发现了它们的抗原（CEA抗原和CA-125抗原）o Centocor公司的治疗无性繁殖的癌症的单克隆特别有前途，因为它们的抗体主干上具有人的“效应功能”，能激活人体自身的免疫系统以抵御肿瘤。

然而最大的困难是抗体难以通过固态肿癌。解决的策略就是用无害的抗体预先赋予肿瘤上，以便将错误指向的抗体逐出体内，这一思想就是用携带毒素或放射性同位素的抗体剔除不正常的抗体，以达到摧毁肿瘤的目的。美国加州圣地亚哥的杂交技术公司已制造出这样一种具有双重功能的抗体对付某种癌症。这种抗体既能标记CEA抗原又是携带放射性铟的能摧毁肿瘤的药物，治疗肿瘤的放射性药物研究已取抒了“有意义”的进展。

然而要把抗体和放射性同位素结合起来是困难的，解决的办法之一是激活抗体的自然防御机制，而不是用抗体来标记毒素。这大概是最有前途的办法。因为有毒物质和放射性核素有可能杀伤健康细胞，而一个携有毒素的分子只杀伤一个细胞。如果能设法使T细胞辨认出癌细胞的话，T细胞就会有效地杀死癌细胞并穿透固状肿瘤，从理论上说，这是一种有效方法。

从单克隆抗体提取药物中，最有发展前途的方向是治疗凝血、风湿性关节炎之类的自身免疫疾病以及器官移植等。免疫学家已经鉴别出这些疾病中白血球内的八十种抗原。下一步就是要开发能改变、针对或锁住免疫反应的单克隆。

这一切都具有最大的潜在市场。单克隆抗体作为药物曾经是本世纪80年代制药工业的失败，然而它却可能成为九十年代制药工业的重大胜利。

[New Scientist年2月9日]