最近，美国的华盛顿邮报（The Washington Post）、洛杉矶时报（The Los Angeles Times）和纽约时报（The New York Times）等主要新闻媒介，报道了发表在美国科学杂志（Science）上的二篇重要文章。这二篇论著的新观点是，从大剂量化合物的啮齿动物致癌试验结果，去推断人类肿瘤发生机制的研究中，细胞的有丝分裂增加和细胞增殖是肿瘤发生的重要指标；大剂量致癌化合物的啮齿动物试验结果并不可靠，如依据这些资料来推测人类致癌的可能性，实际上是夸大了致癌化合物的严重性和对环境作用的危险性。因而作者认为，肿瘤的发生并非仅取决于化合物的化学结构，而也与大剂量化合物接触相关，低剂量化合物不会诱发人类的肿瘤。

多数啮齿动物致癌剂是促有丝分裂而增加诱变性肿瘤发生机制的理论研究不断发展，促使有关法规对啮齿动物致癌剂诱发肿瘤的作用与意义作出新的估价。因为细胞的内源性氧化而导致DNA的自发损伤以及被检化合物对动物的最大耐受剂量试验，仅发现半数以上是致癌剂，而其中多数并非诱变剂。这些结果引发了作者对肿瘤发生机制的新的认识。

有丝分裂的增加能导致诱变性这一新的概念，进一步阐明了肿瘤形成过程中的诱变作用。分裂细胞的诱变性大大高于休止细胞。诱变剂是外源性因素，但在细胞分裂间期，由氧化物和加合物所形成的内源性因素具有很大的危险性。这种内源性诱变剂可使DNA大量损伤，并会转化为恒定的诱变源。据估计，每天每一细胞DNA内源性氧化频率大鼠为10⁶，人类10⁴。这种前诱变性损伤不能完全修复，如大鼠细胞DNA. 中的8－轻脱氧鸟昔（8-hydroxydeoxyguanosine）每13万个碱基中仅一个能修复。这种氧化性DNA损伤是老化和与老化相关的蜕变性疾病的主要表现，如肿瘤等。因此，任何因素所引起的细胞慢性有丝分裂，都可成为间接诱变剂而具致癌性。

糖精等非遗传性因素能促使细胞慢性有丝分裂和发生炎症，从而也有致癌性。高剂量遗传毒性化合物可使细胞死亡或置换，其比非遗传毒性化合物促有丝分裂作用更大。内源性DNA损伤的频率如此之高，以至于低剂量外源性诱变剂要增加有意义的有丝分裂就相当困难。高剂量外源性化合物增加细胞有丝分裂表明，大多数肿瘤的形成是间接诱变作用的结果。

激素诱发的乳腺癌、乙型丙型肝炎病毒和酒精所致的肝癌、高食盐和螺旋体与胃癌、乳头状病毒与宫颈癌、石棉和烟草与肺癌、高脂肪和低钙与结肠癌以及高剂量毒物环境均可诱发细胞有丝分裂。这些都表明，肿瘤形成过程中有丝分裂的重要性。

人类食物中的99.99%含有自然杀虫剂（植物自身防护剂），其中一半是啮齿动物致癌剂。估计平均每人每天摄入农药（自然杀虫剂）1500 mg、100种合成化合物的残基0.09 mg、烹饪高温裂介物2000 mg。这些物质对人类健康构成莫大的危险、然而人类机体对自然或合成的低剂量化合物具有降解能力。虽然自然化合物对啮齿动物的致癌性与合成化合物有许多共同点，但人类的大多数对这些化合物低剂量作用下的联合效应的危险性通常为零。因此事实上，最大耐受剂量化合物能导致啮齿动物肿瘤的发生，而低剂量化合物对人类不具危险性。啮齿动物肿瘤的发生，并不只取决于化合物的结构，而与大剂量作用有关。

肿瘤发生的细胞增殖

高剂量化合物诱发动物肿瘤，就传统的遗传毒理而言往往难以解释，因为诸如钙与糖精等许多非 · 遗传毒性化合物也能诱发靶器官的细胞增殖。近20年来的肿瘤发生的研究，已从动物模型的初步试验发展到动物诱癌的机制研究、这对人类的危害更能作出定量的估价。以传统的高剂量动物生物学试验，去估价低剂量的危险性是不适当的。

长期接触化合物，与人类肿瘤的发生有关，目前，化合物的性质可分为起始、启动、肿瘤激发剂和完全致癌剂。根据这些化合物诱发肿瘤的危险性表明，其不是直接改变DNA，就是促发细胞增殖，或者二者都有。这可区别化学致癌剂与DNA相互作用（遗传性）和不与DNA作用（非遗传性）二者的不同。遗传毒性化合物（2-AAF、二乙氨硝基、二甲基硝基、FANFT）与DNA的作用通常没有阈值，但细胞增殖时，高剂量化合物可导致细胞死亡。低剂量诱发的肿瘤仅是遗传毒性效应，而高剂量则存在细胞增殖协同效应。

细胞增殖是肿瘤形成中的重要环节。但在短期试验中要判断非遗传毒性化合物的细胞增殖效应并不适宜，这因有化合物轻微诱发增殖，在动物生命周期内还来不及诱发肿瘤，这和遗传毒性化合物短期致癌试验相似。化合物会增加肿瘤敏感细胞增殖，而不增加非敏感细胞增殖。

作者研究表明，细胞增殖是人类肿瘤发生的必然反映，特别是与子宫癌相关的雌激素。病毒感染也是人类肿瘤发生A细胞慢性增殖的结果，如Epstein-Barr病毒（EBV）刺激B细胞增殖、先天性免疫功能缺乏之艾滋病和因遗传免疫抑制药物等，都因B细胞增殖无法控制而诱发B细胞瘤可能。乙型肝炎病毒致慢性肝炎和肝硬化、慢性组织坏死和增生，最终导致肝癌。人类暴露于各种化合物时，会增加细胞增殖，从而促使肿瘤的发生。

（Science，1990年8月31日）